Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 8 min de lectura
Última revisión de la literatura:
Qué son el melanotan 1 y el melanotan 2
La α-MSH es un tridecapéptido derivado de la proopiomelanocortina que activa los receptores de melanocortina, una familia de cinco receptores acoplados a proteína G que señalizan elevando el AMPc; el MC1R del melanocito es el que media la pigmentación. La hormona nativa se degrada en minutos, y el programa de la Universidad de Arizona buscó análogos más estables por dos caminos distintos.
El primero fue conservar la longitud y cambiar dos residuos: norleucina en la posición 4 y D-fenilalanina en la 7. El resultado, [Nle4,D-Phe7]-α-MSH, es un péptido lineal de trece aminoácidos con afinidad descrita por MC1R, conocido como melanotan I y, por su denominación común internacional, afamelanotida. La ficha técnica del melanotan 1 recoge su secuencia, su masa de 1646.8 g/mol y su clasificación como agonista selectivo de MC1R.
El segundo camino fue recortar la molécula al núcleo 4-10 y cerrarla con un puente lactama entre un aspartato y una lisina. El resultado es un heptapéptido cíclico, Ac-Nle-ciclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2, el melanotan II, que Dorr y colaboradores describieron en 1996 como melanotrópico «superpotente» in vitro 1. La ciclación fija la conformación del farmacóforo His-Phe-Arg-Trp, común a todos los ligandos de melanocortina, y le quita selectividad: el melanotan 2 activa MC1R, MC3R, MC4R y MC5R, como detalla la ficha técnica del melanotan 2 y la revisión de King y colaboradores sobre receptores de melanocortina 2. Esa falta de selectividad es la raíz de todo lo que sigue.
Qué midieron los ensayos con afamelanotida
La afamelanotida se desarrolló para la protoporfiria eritropoyética, una enfermedad hereditaria en la que la acumulación de protoporfirina en la piel provoca reacciones fototóxicas dolorosas con la luz. Langendonk y colaboradores publicaron en 2015 en The New England Journal of Medicine dos ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo: 74 pacientes en la Unión Europea y 94 en Estados Unidos, asignados 1:1 a un implante de afamelanotida o de placebo cada 60 días. La variable principal fue el número de horas de exposición directa al sol sin dolor. En el ensayo estadounidense, a los 6 meses, la mediana fue de 69.4 h con afamelanotida frente a 40.8 h con placebo (p = 0.04); en el europeo, a los 9 meses, de 6.0 h frente a 0.8 h (p = 0.005), con 77 reacciones fototóxicas frente a 146 (p = 0.04). Los eventos adversos fueron en su mayoría leves 3.
Biolcati y colaboradores, en 2015, publicaron la observación a largo plazo de 115 pacientes con protoporfiria eritropoyética tratados en Roma y Zúrich con un total de 1023 implantes durante hasta 8 años. La puntuación de calidad de vida específica de la enfermedad pasó del 31 % del máximo antes del tratamiento al 74 % tras iniciarlo y se mantuvo en ese nivel; el 23 % interrumpió por razones ajenas a la eficacia, como embarazo o coste, y los eventos adversos atribuibles fueron menores, sobre todo náusea 4.
Con esos datos, la Comisión Europea concedió a la afamelanotida una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea el 22 de diciembre de 2014, en forma de implante y bajo circunstancias excepcionales, con la indicación de prevención de la fototoxicidad en adultos con protoporfiria eritropoyética. Es importante leer bien el alcance: un medicamento para una enfermedad rara, administrado como implante bajo supervisión especializada, estudiado en una población definida por un diagnóstico. Los ensayos no midieron bronceado en personas sanas ni nada parecido.
Qué midieron los estudios con melanotan 2
La literatura clínica del melanotan 2 es pequeña y de los años noventa. El estudio piloto de fase I de Dorr y colaboradores, en 1996, fue simple ciego y controlado con solución salina en 3 varones sanos, con exposición en días alternos durante dos semanas. Dos de los tres sujetos mostraron aumento de pigmentación en cara, tronco superior y glúteos, medido por reflectancia cuantitativa y por percepción visual una semana después de terminar. Los mismos sujetos reportaron náusea leve en casi todos los niveles de exposición, somnolencia y fatiga de grado II en uno de ellos al nivel más alto, y un complejo de estiramientos y bostezos que coincidía con erecciones espontáneas de 1 a 5 h de duración 1. Es el único estudio publicado que midió pigmentación con esta molécula, y lo hizo en tres personas.
El hallazgo incidental de las erecciones desvió el programa. Wessells y colaboradores, en 1998, estudiaron a 10 varones con disfunción eréctil psicógena en un diseño cruzado, doble ciego y controlado con placebo, con monitorización RigiScan durante 6 h: 8 de los 10 desarrollaron erecciones clínicamente evidentes, con una duración media de rigidez de la punta superior al 80 % de 38.0 min frente a 3.0 min con placebo (p = 0.0045); náusea, estiramientos y bostezos y disminución del apetito fueron más frecuentes con el péptido 5. En 2000, el mismo grupo evaluó erección y deseo sexual en varones con disfunción eréctil de origen orgánico 6. Ese programa no continuó con el melanotan 2 sino con su metabolito, el PT-141 o bremelanotida, que es el compuesto de la familia que sí llegó a ensayos de fase 3; qué midieron está en PT-141: qué es y qué midieron los estudios.
Registro y eventos adversos publicados
La asimetría regulatoria es total. La afamelanotida tiene registro en la Unión Europea como medicamento de enfermedad rara. El melanotan 2 no tiene autorización de comercialización en ninguna jurisdicción: su desarrollo clínico se interrumpió y el compuesto que heredó el programa fue la bremelanotida. En México, ni uno ni otro tienen registro sanitario de COFEPRIS, y lo que circula bajo el nombre «melanotan» con fines de bronceado es un producto sin registro en ningún país, como explica ¿son legales los péptidos en México?.
Esa circulación sin registro ha generado su propia literatura, que conviene conocer porque es la única que existe sobre el melanotan 2 en los últimos veinte años: informes de caso. Hjuler y Lorentzen describieron en 2014 a una mujer de 20 años con piel tipo II de Fitzpatrick que, tres meses después de un ciclo de 3 a 4 semanas de melanotan 2 autoadministrado para intensificar el bronceado con camas solares, presentó un melanoma cutáneo en la región glútea; los autores advierten que, al tratarse de una sustancia sin licencia y probada de forma incompleta, la extensión y el tipo de sus efectos adversos son desconocidos 7. Schulze y colaboradores, también en 2014, describieron nevos eruptivos y oscurecimiento de nevos preexistentes 24 h después de una sola exposición al péptido 8. Dreyer y colaboradores, en 2019, publicaron un caso de priapismo inducido por melanotan, un cuadro que requiere atención urgente 9.
Un informe de caso no demuestra causalidad, y ninguno de estos lo pretende. Lo que demuestran es que un agonista no selectivo de MC1R, MC3R, MC4R y MC5R que estimula melanocitos tiene efectos fuera de diana previsibles por su farmacología, y que no existe ningún programa de vigilancia que los cuantifique.
Lo que vende GLP México: dos reactivos, no dos medicamentos
GLP México comercializa melanotan 1 liofilizado para investigación y melanotan 2 liofilizado para investigación: reactivos de uso exclusivo en investigación, en vial de vidrio tipo I, sin registro sanitario, sin indicación y sin dispositivo. El melanotan 1 que se vende como reactivo no es el implante registrado en la Unión Europea ni una versión de él; el melanotan 2 que se vende como reactivo no es un «producto de bronceado» y no existe ningún producto de bronceado con esa molécula que tenga registro en ningún país.
La búsqueda «melanotan 2 precio» merece una aclaración. El precio de un reactivo RUO solo se compara con el de otro reactivo RUO, y la comparación correcta es por miligramo de péptido neto documentado, no por vial; cómo hacerla está en precio por miligramo. Un precio bajo sin certificado de análisis por lote no es un precio bajo: es un precio por un material que no se sabe qué es.
Para un heptapéptido cíclico de 1024.2 g/mol y un tridecapéptido lineal de 1646.8 g/mol, la caracterización que importa es la masa observada por espectrometría de masas, que confirma la secuencia y, en el caso del melanotan 2, el cierre del anillo, y la pureza por HPLC, que separa cada péptido de su forma lineal o de sus productos de degradación. El programa de calidad describe qué documenta cada lote y cómo leer un certificado de análisis explica qué dice cada cifra. Las dos fichas mantienen las bibliografías separadas: los ensayos de afamelanotida no describen al melanotan 2 y los estudios del melanotan 2 no describen a la afamelanotida.
Lo que estos estudios no dicen
No dicen que el melanotan 2 sea una forma segura de broncearse: el único estudio que midió pigmentación lo hizo en tres personas durante dos semanas 1, y la literatura posterior son informes de eventos adversos en uso sin registro 789. No dicen que la afamelanotida sirva fuera de la protoporfiria eritropoyética: sus ensayos midieron horas de exposición al sol sin dolor en pacientes con esa enfermedad, no bronceado ni fotoprotección en personas sanas 3.
Tampoco dicen qué hacer con un vial. Las cantidades, los intervalos y las duraciones de esta nota son parámetros de diseño de estudios ajenos, hechos con productos de grado clínico bajo supervisión médica, y no son transferibles a un reactivo de laboratorio ni constituyen una instrucción de uso. El otro derivado de la α-MSH del catálogo, el tripéptido KPV, ilustra lo contrario: una secuencia de la misma hormona cuya actividad descrita no pasa por receptores de melanocortina y que no pigmenta. Qué es cada molécula depende de su secuencia y de su receptor, no del nombre comercial con el que se busca.