Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 9 min de lectura
Última revisión de la literatura:
Qué son Selank y Semax
Los dos son péptidos de siete residuos diseñados en el Instituto de Genética Molecular de la Academia Rusa de Ciencias, y los dos siguen la misma lógica de diseño: se toma un fragmento corto de una proteína endógena y se le añade por el extremo C-terminal el tripéptido Pro-Gly-Pro, que retarda la degradación por peptidasas y prolonga la permanencia del péptido en el organismo. Lo que cambia entre uno y otro es el fragmento de partida, y de ahí salen dos familias de estudios distintas.
Selank tiene la secuencia Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. Sus cuatro primeros residuos, Thr-Lys-Pro-Arg, son la tuftsina, un tetrapéptido que procede de la región Fc de las inmunoglobulinas y que se describió originalmente por su actividad sobre fagocitos. Selank es, por tanto, tuftsina estabilizada, y la ficha técnica de Selank lo clasifica como heptapéptido derivado de la tuftsina sin diana receptorial confirmada.
Semax tiene la secuencia Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro. Sus cuatro primeros residuos corresponden al fragmento 4-7 de la corticotropina (ACTH), la región que en la hormona completa participa en la unión a receptores de melanocortina pero que, aislada, carece de la actividad corticotrópica de la ACTH entera. La ficha técnica de Semax lo clasifica como heptapéptido derivado del fragmento 4-10 de la ACTH, también sin receptor propio identificado. El trabajo de Dolotov y colaboradores lo presenta precisamente así, como análogo de la ACTH(4-10) con efectos sobre el aprendizaje en rata 1.
Que ninguno tenga un receptor confirmado no es un detalle menor. Un análogo de GLP-1 se define por el receptor que activa; estos dos heptapéptidos se definen por la secuencia de la que derivan, y la pregunta de a qué se unen sigue abierta en la literatura. Qué es un péptido y por qué su longitud y su secuencia condicionan todo lo demás está en qué son los péptidos.
Qué midieron los estudios con Selank
La literatura verificable de Selank gira en torno a dos mecanismos propuestos. El primero es enzimático: Zozulya y colaboradores, en 2001, midieron en plasma humano la hidrólisis de encefalinas y encontraron que Selank la inhibía de forma dependiente de la concentración, con una IC50 de 15 µM, y que era más potente que la bacitracina y la puromicina en ese ensayo. El mismo trabajo observó que pacientes con trastorno de ansiedad generalizada tenían una semivida de encefalina acortada en sangre, y los autores propusieron que la inhibición de las encefalinasas explicaría la actividad ansiolítica del péptido 2.
El segundo mecanismo propuesto es GABAérgico. Volkova y colaboradores, en 2016, analizaron por PCR en tiempo real la expresión de 84 genes de neurotransmisión en corteza frontal de rata, 1 y 3 h después de la administración de Selank o de GABA: 45 genes cambiaron su expresión a la hora y 22 a las tres horas, con correlación positiva entre los perfiles de Selank y los de GABA, lo que llevó a los autores a plantear una modulación alostérica del sistema GABAérgico 3. Vyunova y colaboradores, en 2018, lo midieron directamente con unión de radioligando en membranas de células cerebrales: Selank modificó la unión de [3H]GABA como modulador alostérico positivo y, en presencia de diazepam u olanzapina, produjo un efecto no acumulativo y distinto del de cada sustancia por separado 4.
Hay también una línea inmunológica, coherente con su origen en la tuftsina. Kolomin y colaboradores, en 2014, siguieron en bazo de ratón la expresión de cuatro genes de inflamación tras una sola administración de Selank o de su fragmento Gly-Pro: el ARNm de C3 cayó unas 3 veces a los 30 min y Casp1, Il2rg y Xcr1 mostraron cambios en distintos puntos temporales, con perfiles que en la mayoría de los casos coincidían entre el heptapéptido y el dipéptido 5.
Los datos en pacientes son escasos y de verificación limitada. El trabajo de Zozulia y colaboradores, de 2008, publicado en una revista rusa de neurología y psiquiatría, comparó Selank en 30 pacientes con trastorno de ansiedad generalizada o neurastenia frente a medazepam en 32, con escalas de Hamilton, Zung y CGI, y describió efectos ansiolíticos similares en ambos grupos; el resumen no describe enmascaramiento ni grupo placebo 6. Es un estudio pequeño, abierto y comparativo frente a un activo, y así hay que leerlo.
Qué midieron los estudios con Semax
La literatura verificable de Semax se concentra en neurotrofinas, monoaminas e isquemia cerebral. Dolotov y colaboradores, en 2006, midieron en hipocampo de rata el efecto de una sola administración del péptido: la proteína BDNF aumentó hasta 1.4 veces, la fosforilación de trkB 1.6 veces, y el ARNm del exón III de BDNF y el de trkB 3 y 2 veces respectivamente; los animales mostraron además más reacciones de evitación condicionada 1. Es el trabajo del que sale la asociación habitual entre Semax y BDNF, y es un dato de roedor.
Eremin y colaboradores, en 2005, midieron neuroquímica en estriado de roedor: el contenido tisular de 5-HIAA, metabolito de la serotonina, subió un 25 % a las 2 h, y su nivel extracelular llegó al 180 % entre 1 y 4 h; el péptido por sí solo no modificó la dopamina ni sus metabolitos, pero potenció el efecto de la D-anfetamina sobre la dopamina extracelular y la actividad locomotora 7.
Medvedeva y colaboradores, en 2014, hicieron un análisis transcripcional de genoma completo en corteza de rata con oclusión permanente de la arteria cerebral media, a 3 y 24 h: Semax modificó sobre todo genes del sistema inmunitario, que representaron más del 50 % de los genes con expresión alterada a las 24 h, con grupos destacados de inmunoglobulinas y quimiocinas, y alteró 24 genes del sistema vascular a las 3 h y 12 a las 24 h 8. Es el estudio que mejor explica por qué la literatura rusa lo describe como neuroprotector en isquemia, y de nuevo es un modelo animal.
En pacientes, Gusev y colaboradores, en 2018, siguieron durante 5 meses a 110 personas tras un ictus isquémico, divididas en rehabilitación temprana o tardía y, dentro de cada grupo, con o sin Semax; midieron BDNF plasmático, fuerza motora y el índice de Barthel, y describieron niveles de BDNF más altos y mejoría más rápida del Barthel en los subgrupos con Semax. El resumen no describe aleatorización ni placebo, y la publicación es en ruso 9. Como en el caso de Selank, es un estudio clínico pequeño y abierto que no sostiene conclusiones de eficacia al estándar de un ensayo controlado.
La diferencia de dianas propuestas
Leídos uno junto al otro, los dos corpus apuntan a sistemas distintos. Para Selank, la hipótesis dominante es GABAérgica y opioide: modulación alostérica de receptores GABA e inhibición de la degradación de encefalinas, con un vocabulario de ansiedad y estrés 42. Para Semax, la hipótesis dominante es neurotrófica y vascular: inducción de BDNF y trkB, modulación serotoninérgica y respuesta inmunitaria y vascular en isquemia, con un vocabulario de cognición e ictus 18.
Ninguna de las dos hipótesis se apoya en un receptor identificado para el heptapéptido, y las dos se formularon sobre todo en roedor. Que compartan el tripéptido Pro-Gly-Pro añade una capa de ambigüedad: en el trabajo de Kolomin, el fragmento Gly-Pro reprodujo buena parte del perfil de expresión génica de Selank, lo que sugiere que parte del efecto medido puede corresponder a los fragmentos de degradación y no al heptapéptido intacto 5. La ficha de Semax y la ficha de Selank se limitan por eso a los trabajos que resolvimos contra PubMed, y el resto del corpus ruso, aunque existe, no se cita.
El vecino conceptual de ambos en el catálogo es dihexa, otro péptido pequeño de literatura estrictamente preclínica cuyo mecanismo tampoco está resuelto; comparten la situación de un compuesto con hipótesis mecanísticas abiertas y sin ensayos controlados verificables.
Registro en Rusia, ausencia de registro en el resto
Selank y Semax están registrados como medicamentos en la Federación Rusa, y ese es el único registro que tienen. No cuentan con aprobación de la FDA ni de la EMA, ni con registro sanitario de COFEPRIS en México. Dos trabajos ajenos al grupo de Moscú describen cómo circulan fuera de Rusia. Vanhee y colaboradores, en 2020, identificaron Selank y Semax en dos preparaciones incautadas en Bélgica entre 2017 y 2018 y señalaron que, hasta donde les constaba, ninguno de los dos había completado ensayos clínicos; el mismo trabajo documentó su venta libre en línea como polvo liofilizado y en aerosoles nasales, y desarrolló un método de LC-MS/MS para que los laboratorios de control puedan identificarlos 10. Doyno y White, en 2021, describieron a Selank como un fármaco ruso poco estudiado de mecanismo GABAérgico que se vende a consumidores estadounidenses como suplemento dietético, y lo agruparon con otros agentes GABAérgicos cuyo potencial de abuso debería evaluarse antes del acceso público 11.
Para el lector mexicano la consecuencia es simple. Un medicamento es tal en la jurisdicción que lo registró; fuera de ella es una sustancia sin registro. En México, solo COFEPRIS otorga registro sanitario, y ni Selank ni Semax lo tienen. Qué implica esa distinción para cualquier péptido está desarrollado en ¿son legales los péptidos en México?.
Lo que vende GLP México: dos reactivos, no dos medicamentos
GLP México comercializa Selank liofilizado para investigación y Semax liofilizado para investigación: reactivos de uso exclusivo en investigación, en vial de vidrio tipo I, sin registro sanitario, sin indicación terapéutica y sin dispositivo de administración. No son los medicamentos registrados en Rusia ni una versión de ellos: son materiales caracterizados por identidad y pureza de lote, destinados a ensayos de unión, estudios de estabilidad, desarrollo de métodos analíticos y trabajo in vitro.
Para dos heptapéptidos de 751.9 y 813.9 g/mol, la caracterización relevante es la masa observada por espectrometría de masas, que confirma la secuencia completa con el tripéptido C-terminal, y la pureza por HPLC, que separa el heptapéptido intacto de sus fragmentos de degradación, los mismos que la literatura sugiere que son activos. El programa de calidad describe qué documenta cada lote y cómo leer un certificado de análisis explica qué dice cada cifra.
Lo que estos estudios no dicen
No dicen que Selank reduzca la ansiedad ni que Semax proteja el cerebro en personas. Los estudios en roedor midieron unión de radioligando, expresión génica, metabolitos de monoaminas y neurotrofinas en tejido cerebral; los dos estudios clínicos citados son pequeños, abiertos, publicados en una revista rusa y sin grupo placebo descrito en su resumen 69. Ninguno de ellos es un ensayo controlado de fase 3 y ninguno se hizo con un reactivo de laboratorio.
Tampoco dicen qué hacer con un vial. Las cantidades y los tiempos que aparecen en esta nota son parámetros de diseño de experimentos en animales o de estudios clínicos ajenos, y no constituyen una instrucción de uso de nada. Y no resuelven la pregunta de fondo: a qué se une cada heptapéptido y cuánto del efecto medido corresponde al péptido intacto frente a sus fragmentos. Un reactivo RUO sirve para investigar esa pregunta, no para dar por respondida ninguna otra.