Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 10 min de lectura
Última revisión de la literatura:
Qué es la ipamorelina
Es un pentapéptido sintético: cinco residuos, Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH₂. Fue identificado dentro de una serie de compuestos que carecen del dipéptido central Ala-Trp del GHRP-1 y se publicó en 1998 como «el primer secretagogo selectivo de hormona de crecimiento» 1. NNC 26-0161 es su código de desarrollo; «ipamorelin» es la denominación en inglés e «ipamorelina» su adaptación al español. Los tres nombres designan la misma molécula.
Pertenece a la familia de los péptidos liberadores de hormona de crecimiento (GHRP), no a la de los análogos de GHRH. La distinción importa: actúa sobre el receptor de secretagogos de hormona de crecimiento, GHS-R1a, el mismo que reconoce la grelina, y no sobre el receptor hipofisario de GHRH que usan la sermorelina y la tesamorelina. En la caracterización original, el uso de antagonistas de GHRP y de GHRH permitió demostrar que la liberación de GH inducida por ipamorelina pasa por un receptor «tipo GHRP» 1. Con 711.9 g/mol es uno de los péptidos más pequeños del catálogo; la ficha técnica de la ipamorelina recoge su CAS, su fórmula y su especificación.
Tampoco es hormona de crecimiento. La somatropina es la proteína de 191 aminoácidos; la ipamorelina es una señal que hace que la hipófisis la libere. Por eso toda la literatura que sigue mide hormona de crecimiento, o sus consecuencias, como variable de respuesta, nunca como sustancia administrada.
Qué significó «selectivo» en 1998
«Selectivo» no quiere decir potente ni específico de un tejido: en el trabajo de Raun y colaboradores significa que la molécula libera hormona de crecimiento sin arrastrar a otras hormonas hipofisarias. In vitro, en células hipofisarias primarias de rata, la ipamorelina liberó GH con una potencia y una eficacia similares a las del GHRP-6 (EC₅₀ de 1.3 frente a 2.2 nmol/L). En rata anestesiada y en cerdo consciente la comparación se mantuvo 1.
La diferencia apareció en la especificidad, estudiada en cerdo. Ninguno de los secretagogos probados alteró FSH, LH, prolactina ni TSH. Pero GHRP-6 y GHRP-2 elevaron la ACTH y el cortisol en plasma, y la ipamorelina no: sus niveles de ACTH y cortisol no fueron significativamente distintos de los observados tras estimular con GHRH, y esa ausencia de efecto se mantuvo con cantidades más de 200 veces superiores a la ED₅₀ para la liberación de GH 1. Es el dato que justifica el adjetivo del título, y es un dato obtenido en cerdo.
Conviene retener el diseño: comparación frente a GHRP-6, GHRP-2 y GHRH, en tres sistemas (células de rata, rata, cerdo), con la liberación de GH como variable principal y el perfil de las demás hormonas hipofisarias como variable de especificidad. Nada en ese trabajo mide un desenlace clínico. Qué es una EC₅₀ y por qué la potencia relativa no se traslada de un sistema a otro se explica en el glosario.
Farmacocinética publicada: rata y voluntarios
Johansen y colaboradores compararon en rata macho la farmacocinética de la ipamorelina con la de GHRP-2, GHRP-6 y otros dos péptidos de la misma serie. Tras un bolo intravenoso las concentraciones plasmáticas cayeron de forma biexponencial; la ipamorelina se distinguió por un aclaramiento plasmático cinco veces menor que el de GHRP-6 y por excretarse principalmente en orina, mientras el GHRP-6 lo hacía en bilis. Entre el 60 y el 80 % del péptido administrado se recuperó intacto en bilis y orina. Por vía nasal, la biodisponibilidad estimada fue de alrededor del 20 % 3.
El único estudio farmacocinético en seres humanos es el de Gobburu y colaboradores: ocho voluntarios sanos varones por cada uno de cinco niveles de infusión intravenosa de 15 minutos, con medición de ipamorelina y de hormona de crecimiento en plasma. La farmacocinética fue proporcional al nivel de exposición, con una semivida terminal corta, de unas 2 horas, un aclaramiento de 0.078 L/h/kg y un volumen de distribución en estado estacionario de 0.22 L/kg. La respuesta de GH consistió en un solo episodio de liberación, con un pico a las 0.67 horas y un descenso exponencial hasta valores despreciables en todos los niveles 2.
Los autores ajustaron un modelo de respuesta indirecta: una concentración de ipamorelina de 214 nmol/L producía la mitad de la estimulación máxima de GH, y la variabilidad entre individuos fue mayor en los parámetros farmacodinámicos que en los farmacocinéticos 2. Era un estudio de caracterización, no de eficacia: su pregunta era describir la disposición del péptido y la forma de la respuesta de GH. Qué implica una semivida de dos horas frente a la de varios días de un péptido acilado se discute en vida media y cadencia en la literatura.
Hueso: tres estudios en rata
El bloque más coherente de la literatura preclínica es el óseo, y los tres trabajos son en rata. Johansen y colaboradores administraron ipamorelina durante 15 días a ratas hembra adultas y midieron la velocidad de crecimiento longitudinal de la tibia por marcaje intravital con tetraciclina. La velocidad pasó de 42 µm/día en el grupo vehículo a 44, 50 y 52 µm/día en los tres grupos de exposición creciente (p < 0.0001), con un aumento también dependiente de la exposición en el peso corporal. El IGF-I total, las IGFBP y los marcadores séricos de formación y resorción no cambiaron, y el contenido hipofisario de GH tampoco 4.
Svensson y colaboradores trabajaron con ratas hembra de 13 semanas durante 12 semanas, con ipamorelina, GHRP-6 u hormona de crecimiento frente a vehículo (7 u 8 animales por grupo), y siguieron el contenido mineral óseo por DXA in vivo. Los tres compuestos aumentaron el peso corporal y el contenido mineral tibial y vertebral; corregido por el aumento de peso, el cociente no cambió. La tomografía cuantitativa periférica ex vivo explicó el hallazgo: el contenido mineral cortical subió porque creció el área de sección del hueso, mientras la densidad mineral volumétrica permaneció igual 5. En otras palabras, huesos más grandes, no más densos.
Andersen y colaboradores plantearon un modelo distinto: ratas de 8 meses expuestas durante 3 meses a un glucocorticoide (metilprednisolona), a ipamorelina o a ambos. En el grupo combinado, la tasa de formación ósea perióstica fue cuatro veces mayor que en el grupo con glucocorticoide solo, y la tensión tetánica máxima de los músculos de la pantorrilla, medida in vivo, también fue mayor 6. Es un modelo de catabolismo inducido, con una variable histomorfométrica, en animales adultos.
Los tres estudios coinciden en el sistema (rata), en la duración (semanas) y en el tipo de variable (crecimiento, contenido mineral, formación). Ninguno mide fracturas, ninguno es en seres humanos y los propios autores del primero remiten la pregunta clínica a «futuros estudios» que, a la fecha de revisión, no se han publicado.
Otros modelos: íleo postoperatorio e insulina in vitro
Como agonista del receptor de la grelina, la ipamorelina se probó en motilidad gastrointestinal. Venkova y colaboradores usaron un modelo de íleo postoperatorio en rata macho (laparotomía con manipulación intestinal) y midieron el tiempo hasta la primera evacuación con un marcador infundido en el colon proximal, además de la producción de pellets fecales, la ingesta y el peso durante 48 horas. Una sola administración intravenosa de ipamorelina o de GHRP-6 acortó el tiempo hasta la primera evacuación sin cambiar las demás variables; la administración repetida durante dos días sí aumentó la producción fecal acumulada, la ingesta y la ganancia de peso 7.
Ese modelo llevó a un ensayo clínico de fase 2, el único publicado con la molécula. Beck y colaboradores aleatorizaron a adultos sometidos a resección de intestino delgado o grueso a infusiones intravenosas de ipamorelina o de placebo desde el primer día postoperatorio, en un diseño multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, registrado como NCT00672074. Se incluyeron 117 pacientes, 114 en las poblaciones de análisis. La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta tolerar una comida sólida estandarizada: mediana de 25.3 horas con ipamorelina frente a 32.6 con placebo, p = 0.15. La diferencia no fue estadísticamente significativa, ni en la variable principal ni en las secundarias. La incidencia de eventos adversos fue del 87.5 % con ipamorelina y del 94.8 % con placebo 8.
El resultado merece decirse sin rodeos: fue un ensayo de prueba de concepto, pequeño, con pacientes heterogéneos, y no demostró eficacia. Es, hasta la fecha de revisión, el único dato de eficacia de la ipamorelina en seres humanos, y es negativo.
Un tercer modelo es in vitro. Adeghate y Ponery incubaron fragmentos de páncreas de ratas normales y de ratas con diabetes inducida por estreptozotocina con concentraciones de ipamorelina entre 10⁻¹² y 10⁻⁶ M, y midieron insulina por radioinmunoensayo. La ipamorelina aumentó la secreción de insulina (p < 0.04) en ambos tipos de tejido, y el efecto se bloqueó con diltiazem, yohimbina o propranolol, lo que los autores interpretan como una vía dependiente de canales de calcio y de receptores adrenérgicos 9. Es un dato de mecanismo en tejido aislado, sin correlato publicado in vivo.
Lo que estos estudios no dicen
Ninguna autoridad sanitaria —ni COFEPRIS, ni FDA, ni EMA— ha aprobado la ipamorelina para indicación alguna. El desarrollo clínico que el trabajo de 1998 anticipaba se reduce, en la literatura indexada, a un estudio farmacocinético en voluntarios y a un ensayo de fase 2 en íleo postoperatorio con resultado negativo.
Todo lo demás es rata, cerdo o tejido aislado. Las cifras de crecimiento óseo, de contenido mineral o de formación perióstica son de roedor, se obtuvieron en semanas y con variables que no tienen equivalente directo en una medición clínica. Un dato de cerdo sobre ACTH y cortisol describe la farmacología de la molécula, no un perfil de seguridad en personas.
Tampoco hay estudios publicados de la ipamorelina combinada con análogos de GHRH: la literatura citada en esta nota estudió la ipamorelina sola, y no aplica a la mezcla ipamorelina + CJC-1295, que es un material distinto y no ha sido caracterizado como tal. Nada de lo descrito arriba —ni los niveles de infusión del estudio de voluntarios, ni el esquema del ensayo de íleo— constituye un protocolo ni una instrucción de uso: son parámetros de diseño de estudios ajenos, con producto farmacéutico y supervisión médica, en contextos que un reactivo de laboratorio no reproduce. Qué significa esa distancia en términos legales está en ¿son legales los péptidos en México?.
La ipamorelina como material de investigación
Fuera de los estudios citados, la ipamorelina se comercializa exclusivamente como reactivo de uso en investigación (RUO): ensayos de unión y activación de GHS-R1a, estudios de estabilidad, desarrollo de métodos analíticos y trabajo in vitro. No es un medicamento, no se fabrica bajo las normas que rigen a un producto farmacéutico y no está destinada a consumo humano ni veterinario.
Se suministra liofilizada en vial de vidrio tipo I, con certificado de análisis por lote: identidad por espectrometría de masas y pureza por HPLC. Para un pentapéptido de 711.9 g/mol la masa observada es una verificación de identidad particularmente nítida, y el programa de calidad explica qué documenta cada lote y cómo se consulta. La ipamorelina del catálogo se publica con esa especificación; la guía de reconstitución describe la técnica de laboratorio para llevar el liofilizado a una concentración conocida en mg/mL, y nada más que eso.
Quien compare material dentro del eje somatotropo tiene tres clases en el catálogo que no son intercambiables: secretagogos del receptor de la grelina como la ipamorelina, análogos de GHRH como la sermorelina y la tesamorelina, y la propia hormona de crecimiento recombinante. Cada una tiene su receptor, su literatura y su certificado; la de esta nota es solo la primera.