Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 10 min de lectura
Última revisión de la literatura:
El linaje: de la acilación con C16 a la acilación con C18
El GLP-1 nativo es un péptido de 30 aminoácidos que la DPP-4 degrada en minutos. Knudsen y colaboradores, en el Journal of Medicinal Chemistry en 2000, describieron la solución que dio origen a la liraglutida: una serie de derivados de GLP-1 con ácidos grasos unidos al péptido para prolongar su acción mediante la unión a la albúmina sérica. El GLP-1 tenía una potencia (EC50) de 55 pM sobre el receptor humano clonado y muchos de los derivados conservaron potencias similares o superiores pese al tamaño del sustituyente; todos los compuestos con ácidos grasos de 12 carbonos o más resultaron muy prolongados frente al GLP-1, y la cadena lineal pudo llegar hasta 16 carbonos, en casi cualquier posición de la parte C-terminal, sin pérdida considerable de potencia 1. De esa serie salió la liraglutida: GLP-1 con la sustitución Lys34Arg y un ácido palmítico de 16 carbonos unido a la lisina 26 por un espaciador de ácido glutámico, con semivida de unas 13 horas.
La semaglutida es la segunda vuelta del mismo programa. Lau y colaboradores, en 2015, partieron explícitamente de la liraglutida con el objetivo de obtener un análogo de exposición semanal: sustituyeron la alanina 8 por Aib para blindar el sitio de la DPP-4, dejaron una sola lisina para la acilación y cambiaron el ácido graso monocarboxílico de 16 carbonos por un diácido de 18 carbonos unido a través de un espaciador de γ-glutamato y dos restos de OEG. El resultado fue una afinidad por la albúmina mucho mayor y una semivida de alrededor de una semana 2. Knudsen y Lau contaron en 2019 la historia de ese programa 3. Qué es la molécula resultante y qué midieron sus ensayos propios está en semaglutida: para qué se investiga, y la química de la semivida en vida media y cadencia en la literatura.
Lo que no cambió es el receptor. Las dos moléculas actúan sobre el GLP-1R y solo sobre él; lo que las distingue es cuánto tiempo permanecen en circulación y, en consecuencia, qué concentraciones se mantienen entre una exposición y la siguiente. Por eso «liraglutida para qué sirve» tiene la misma respuesta de clase que la semaglutida —es un agonista del receptor de GLP-1— y una respuesta de programa clínico distinta, porque sus ensayos son otros.
Las dos comparaciones directas: SUSTAIN 10 y STEP 8
Solo dos ensayos de fase 3 han comparado las dos moléculas cara a cara, cada una en su forma de exposición propia: semanal y diaria. SUSTAIN 10, publicado por Capehorn y colaboradores en Diabetes & Metabolism en 2020, fue un ensayo de fase 3b, abierto, en 577 adultos con diabetes tipo 2 (HbA1c de 7.0 a 11.0 %) bajo uno a tres antidiabéticos orales, aleatorizados 1:1 durante 30 semanas. La HbA1c, desde una basal de 8.2 %, bajó 1.7 puntos con semaglutida y 1.0 con liraglutida (diferencia estimada −0.69 puntos; IC 95 % −0.82 a −0.56; p < 0.0001); el peso, desde 96.9 kg, bajó 5.8 kg frente a 1.9 kg (diferencia −3.83 kg; IC 95 % −4.57 a −3.09; p < 0.0001). Los trastornos gastrointestinales, el evento adverso más frecuente, fueron más comunes con semaglutida (43.9 % frente a 38.3 %), igual que los abandonos por eventos adversos (11.4 % frente a 6.6 %) 4.
STEP 8, publicado por Rubino y colaboradores en JAMA en 2022, trasladó la comparación a adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes: 338 participantes en 19 centros de Estados Unidos, aleatorizados 3:1:3:1 a semaglutida semanal, liraglutida diaria o sus placebos correspondientes, durante 68 semanas, todos con intervención sobre dieta y actividad física. El cambio medio de peso fue de −15.8 % con semaglutida y de −6.4 % con liraglutida (diferencia −9.4 puntos porcentuales; IC 95 % −12.0 a −6.8; p < 0.001), frente a −1.9 % con placebo agrupado. Alcanzaron una reducción de al menos 10 % el 70.9 % frente al 25.6 % (razón de probabilidades 6.3; IC 95 % 3.5 a 11.2). Los eventos adversos gastrointestinales fueron igual de frecuentes en ambos grupos (84.1 % frente a 82.7 %), pero la suspensión del tratamiento por cualquier causa fue del 13.5 % con semaglutida y del 27.6 % con liraglutida 5.
Los dos ensayos llegan a la misma conclusión en poblaciones distintas: a 30 y a 68 semanas, el análogo semanal produjo mayores cambios de HbA1c y de peso que el diario, con eventos adversos de la misma naturaleza. Ninguno explica por qué: la cadencia de exposición y el nivel máximo alcanzado se confunden en el diseño.
Qué midieron los ensayos propios de la liraglutida: SCALE y LEADER
La liraglutida tiene su propio programa, anterior al de la semaglutida, y en dos de sus ensayos se midió lo que después se repitió con la molécula semanal. SCALE Obesity and Prediabetes, publicado por Pi-Sunyer y colaboradores en The New England Journal of Medicine en 2015, fue un ensayo doble ciego de 56 semanas en 3731 adultos sin diabetes tipo 2 con índice de masa corporal de 30 o más, o de 27 o más con dislipidemia o hipertensión, aleatorizados 2:1 a liraglutida o placebo con asesoramiento sobre estilo de vida. A la semana 56 el grupo de liraglutida había perdido 8.4 ± 7.3 kg y el de placebo 2.8 ± 6.5 kg (diferencia −5.6 kg; IC 95 % −6.0 a −5.1; p < 0.001); el 63.2 % frente al 27.1 % perdió al menos el 5 % del peso inicial y el 33.1 % frente al 10.6 % más del 10 %. Náusea y diarrea, leves o moderadas, fueron los eventos adversos más frecuentes; los eventos graves ocurrieron en el 6.2 % frente al 5.0 % 6.
El mismo ensayo tuvo una extensión a tres años en los 2254 participantes con prediabetes, publicada por le Roux y colaboradores en The Lancet en 2017. A la semana 160, el 2 % del grupo de liraglutida y el 6 % del de placebo habían sido diagnosticados de diabetes tipo 2 bajo tratamiento (hazard ratio 0.21; IC 95 % 0.13 a 0.34), y el cambio de peso fue de −6.1 % frente a −1.9 % (diferencia −4.3 puntos; IC 95 % −4.9 a −3.7; p < 0.0001). El dato que más condiciona su lectura es la retención: se retiró el 47 % del grupo de liraglutida y el 55 % del de placebo, y los autores advierten que los retirados no fueron seguidos tras la suspensión 7.
LEADER, publicado por Marso y colaboradores en The New England Journal of Medicine en 2016, es el ensayo de desenlaces cardiovasculares de la liraglutida y es distinto de SUSTAIN-6, el de la semaglutida publicado el mismo año por el mismo primer autor. Aleatorizó a 9340 adultos con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular a liraglutida o placebo sobre el tratamiento estándar, con una mediana de seguimiento de 3.8 años. El compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal o ictus no fatal ocurrió en el 13.0 % del grupo de liraglutida y en el 14.9 % del de placebo (hazard ratio 0.87; IC 95 % 0.78 a 0.97; p < 0.001 para no inferioridad y p = 0.01 para superioridad); la muerte cardiovascular, en el 4.7 % frente al 6.0 % (hazard ratio 0.78; IC 95 % 0.66 a 0.93), y la muerte por cualquier causa, en el 8.2 % frente al 9.6 % (hazard ratio 0.85; IC 95 % 0.74 a 0.97). Los eventos gastrointestinales fueron la causa más frecuente de suspensión 8.
Qué es el «efecto rebote» y qué midieron los ensayos al suspender
«Liraglutida efecto rebote» nombra un fenómeno que los ensayos sí midieron, aunque no con ese nombre. La medición más limpia se hizo con la semaglutida: STEP 4 aleatorizó a 803 participantes que habían completado 20 semanas con el compuesto a continuar o a pasar a placebo durante 48 semanas más, y entre la semana 20 y la 68 el peso cambió −7.9 % en quienes continuaron y +6.9 % en quienes pasaron a placebo (diferencia −14.8 puntos; IC 95 % −16.0 a −13.5) 9. El efecto medido se mantiene mientras se mantiene la exposición y se revierte al retirarla; no es una propiedad de una molécula sino del mecanismo que ambas comparten.
Para la liraglutida, el diseño que más se acerca a esa pregunta es SCALE Maintenance, publicado por Wadden y colaboradores en 2013: 422 participantes que habían perdido al menos el 5 % de su peso con una dieta hipocalórica —una media del 6.0 %— fueron aleatorizados a liraglutida o placebo durante 56 semanas. El peso cambió −6.2 % adicional con liraglutida y −0.2 % con placebo (diferencia −6.1 puntos; IC 95 % −7.5 a −4.6; p < 0.0001), y mantuvieron la pérdida inicial el 81.4 % frente al 48.9 % 10. Mide lo contrario de STEP 4 —qué ocurre al añadir el compuesto después de una pérdida, no al retirarlo— y el ensayo de tres años, como se dijo, no siguió a quienes abandonaron 7. Para la liraglutida, el «rebote» está menos cuantificado en los ensayos principales que para la semaglutida, y no hay motivo mecanístico publicado para esperar que sea distinto. Qué compuestos circulan bajo la etiqueta «péptidos para bajar de peso» y de dónde sale la evidencia que se les atribuye está en péptidos para bajar de peso: qué hay detrás del término.
«Liraglutida en pastillas», y lo que vende GLP México
No existe una forma oral de liraglutida. Los medicamentos registrados con liraglutida son de administración parenteral en dispositivo, y el programa clínico citado aquí es íntegramente parenteral. La confusión viene de la semaglutida, que sí tiene una tableta registrada gracias a una tecnología de absorción con un potenciador específico, estudiada en el programa PIONEER y en OASIS 1; qué es esa tableta y por qué un reactivo no es eso está en semaglutida en pastillas.
La ficha de liraglutida en GLP México es una ficha de referencia sin venta: documenta la molécula como comparador de acción corta de la clase —su semivida de horas frente a los días de los análogos acilados posteriores— y no ofrece material. Lo que sí está en catálogo es semaglutida liofilizada como reactivo de uso en investigación: un vial de vidrio tipo I, sin registro sanitario de COFEPRIS, sin indicación y sin dispositivo, destinado a ensayos de receptores, estudios de estabilidad y desarrollo de métodos analíticos. No es el medicamento de SUSTAIN 10 ni de STEP 8 ni una presentación alternativa de él. Qué separa a un medicamento registrado de un reactivo en México está en ¿son legales los péptidos en México?; qué documenta cada lote, en el programa de calidad.
Lo que estos ensayos no dicen
Todos los ensayos citados estudiaron medicamentos de grado clínico, en poblaciones seleccionadas, con seguimiento por protocolo y bajo supervisión médica; ningún resultado es transferible a otro contexto. Nada de lo descrito —niveles de exposición, duraciones, variables— constituye un protocolo ni una instrucción: son parámetros de diseño de estudios ajenos que un reactivo de laboratorio no reproduce.
Las dos comparaciones directas son abiertas, no cegadas entre los brazos activos, y cortas: 30 semanas en diabetes y 68 en obesidad 45. LEADER midió desenlaces cardiovasculares en diabetes tipo 2 con alto riesgo, no en población general 8. La serie más larga de la liraglutida en obesidad perdió a la mitad de sus participantes y no los siguió después 7. Y lo que se midió al retirar la exposición, con la molécula semanal, fue una reversión del efecto 9. Esa es la respuesta a «liraglutida vs semaglutida»: la misma diana, una cadena lateral distinta, dos comparaciones directas que favorecen al análogo semanal, y una literatura que describe medicamentos y no al reactivo.