Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 9 min de lectura
Última revisión de la literatura:
La misma molécula por otra vía: qué es la semaglutida oral
La semaglutida oral no es una molécula diferente de la semaglutida de administración parenteral: es el mismo péptido acilado de 31 aminoácidos, con la misma sustitución Aib8 y la misma cadena lateral de ácido graso diacídico de 18 carbonos que describe la ficha técnica de la semaglutida. Lo que cambia es la formulación. Un péptido tragado se enfrenta a dos barreras: las proteasas del tracto digestivo lo degradan y el epitelio no lo deja pasar. La tableta resuelve ambas coformulando la semaglutida con SNAC, el N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio, un potenciador de absorción.
El trabajo de Buckley y colaboradores, publicado en Science Translational Medicine en 2018, describe el mecanismo a partir de estudios clínicos y preclínicos en perros: a diferencia de la absorción intestinal habitual de las moléculas pequeñas, la semaglutida de la tableta se absorbe en el estómago, en una zona confinada a la proximidad inmediata de la superficie de la tableta, y solo si está coformulada con SNAC. El SNAC protege al péptido de la degradación enzimática mediante un efecto tampón local y aumenta la absorción de forma transitoria; el mecanismo es transcelular, específico del compuesto y sin evidencia de efecto sobre las uniones estrechas del epitelio 1. Esa dependencia de un entorno gástrico muy local es lo que hace que la biodisponibilidad oral sea baja y variable y explica por qué la cantidad de semaglutida de la tableta es mucho mayor que la de la forma de exposición semanal para una exposición plasmática del mismo orden.
Qué midió el programa PIONEER en diabetes tipo 2
La tableta se desarrolló primero para diabetes tipo 2, y su programa de fase 3 se llama PIONEER. PIONEER 1, publicado por Aroda y colaboradores en Diabetes Care en 2019, aleatorizó a 703 pacientes con diabetes tipo 2 y hemoglobina glucosilada basal media de 8.0 % a tres niveles de semaglutida oral diaria o a placebo, en monoterapia, durante 26 semanas. Las diferencias frente a placebo en hemoglobina glucosilada fueron de −0.6, −0.9 y −1.1 puntos porcentuales según el estimando de política de tratamiento (p < 0.001 en los tres niveles), y en peso de −0.1, −0.9 y −2.3 kg, con significación solo en el nivel más alto (p < 0.001). Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales, leves o moderados y transitorios, y la suspensión del producto ocurrió en 2.3 a 7.4 % frente a 2.2 % con placebo 2.
PIONEER 6, publicado por Husain y colaboradores en The New England Journal of Medicine el mismo año, fue el ensayo de seguridad cardiovascular de la tableta: 3183 pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular (84.7 % con enfermedad cardiovascular o renal crónica establecida, edad media de 66 años), aleatorizados a semaglutida oral o placebo y seguidos una mediana de 15.9 meses. La variable principal, el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal, ocurrió en 61 de 1591 pacientes (3.8 %) con semaglutida oral y en 76 de 1592 (4.8 %) con placebo (hazard ratio 0.79; IC 95 % 0.57 a 1.11; p < 0.001 para no inferioridad). La muerte por cualquier causa fue de 1.4 % frente a 2.8 % (hazard ratio 0.51; IC 95 % 0.31 a 0.84), y los eventos gastrointestinales que llevaron a suspender el producto fueron más frecuentes con semaglutida oral 3. El ensayo se diseñó para descartar un exceso de riesgo, y eso es lo que demostró; no fue un ensayo de superioridad como SELECT con la forma parenteral, cuyos resultados están en semaglutida: para qué se investiga.
OASIS 1: la tableta en obesidad sin diabetes
El segundo programa, OASIS, llevó la tableta a adultos con sobrepeso u obesidad y sin diabetes, con una formulación de nivel mucho más alto que la de diabetes. OASIS 1, publicado por Knop y colaboradores en The Lancet en 2023, aleatorizó 1:1 a 667 adultos con índice de masa corporal de 30 o más (o de 27 o más con complicaciones asociadas) a semaglutida oral diaria o placebo durante 68 semanas, ambos con intervención sobre el estilo de vida, en 50 centros de nueve países. Las variables coprimarias fueron el cambio porcentual de peso corporal y la proporción con una reducción de al menos 5 % a la semana 68, en análisis por intención de tratar 4.
El cambio medio de peso fue de −15.1 % con semaglutida oral frente a −2.4 % con placebo (diferencia estimada −12.7 puntos porcentuales; IC 95 % −14.2 a −11.3; p < 0.0001); alcanzaron una reducción de al menos 5 % el 85 % frente al 26 % (odds ratio 12.6; IC 95 % 8.5 a 18.7) y de al menos 20 % el 34 % frente al 3 %. Los eventos adversos fueron más frecuentes con semaglutida oral (92 % frente a 86 %), y los gastrointestinales, en su mayoría leves o moderados, se reportaron en el 80 % frente al 46 % 4. La cifra es del mismo orden que la de STEP 1 con la forma parenteral a las mismas 68 semanas, y esa semejanza es el argumento de la tableta: misma molécula, exposición comparable, otra vía. Lo que no es es una comparación directa, porque son ensayos distintos con poblaciones distintas.
Qué es una «semaglutida compuesta» y por qué un reactivo no es eso
La tercera búsqueda nombra algo que no aparece en ninguno de los ensayos anteriores. Una preparación magistral o «compuesta» (del inglés compounded) es un producto que una farmacia elabora de forma individual a partir de un principio activo, con una fórmula propia, para un paciente concreto y bajo prescripción. No es el medicamento registrado: no ha pasado por ensayos clínicos como producto, no tiene prospecto ni vigilancia farmacéutica propia y su calidad depende de quien lo prepara. En algunos países esa práctica tiene un marco regulatorio específico para periodos de desabasto; en México, la única autoridad sanitaria es COFEPRIS y ni la preparación magistral de semaglutida ni ninguna presentación oral de semaglutida sin registro están amparadas por los ensayos que sostienen al producto registrado. Qué separa a un medicamento con registro de cualquier otra cosa que lleve el mismo nombre está en ¿son legales los péptidos en México?.
Un reactivo de investigación es una tercera categoría, distinta de las dos anteriores. Lo que GLP México vende es semaglutida liofilizada como reactivo de uso en investigación: un polvo en vial de vidrio tipo I, sin SNAC, sin excipientes de tableta, sin registro sanitario, sin indicación y sin dispositivo, caracterizado por identidad por espectrometría de masas y pureza por HPLC, y destinado a ensayos de receptores, estudios de estabilidad y desarrollo de métodos analíticos. No es una tableta, porque la formulación oral existe únicamente como producto farmacéutico coformulado y la molécula sola, tragada, no se absorbe de forma útil 1; y no es una preparación magistral, porque no está fabricado como insumo farmacéutico ni destinado a consumo humano ni veterinario. Se vende liofilizado porque esa es la forma en que un péptido acilado se conserva estable para trabajo de laboratorio: cómo almacenar péptidos liofilizados describe esa cadena, y la guía de reconstitución la técnica para llevar el polvo a una concentración conocida en mg/mL, que es un procedimiento analítico y nada más.
¿La semaglutida es insulina?
No. La confusión es comprensible porque las dos moléculas son péptidos, se estudian en diabetes tipo 2 y la forma parenteral de ambas se presenta en dispositivos semejantes, pero son hormonas distintas con acciones distintas. La insulina es la hormona que las células β del páncreas secretan para que los tejidos capten glucosa; se administra para reemplazar o complementar la que el organismo no produce, y su efecto no depende de la glucemia, por lo que puede causar hipoglucemia por sí misma. La semaglutida es un análogo del GLP-1, una incretina intestinal, y actúa sobre el GLP-1R: potencia la secreción de insulina propia de forma dependiente de la glucosa, frena la de glucagón y retrasa el vaciamiento gástrico. Por eso en PIONEER 1 la hipoglucemia no fue el evento adverso característico, sino los gastrointestinales 2, y por eso un agonista de GLP-1 no sustituye a la insulina en quien la necesita. Qué es un agonista incretínico y en qué se distingue de las demás clases está en qué es un agonista incretínico.
Lo que estos ensayos no dicen
Todos los ensayos citados estudiaron la tableta registrada: un producto farmacéutico de grado clínico, con un potenciador de absorción específico, en poblaciones con criterios de inclusión y exclusión, con escalamiento y seguimiento por protocolo y bajo supervisión médica. Ninguna de esas condiciones existe fuera de un ensayo o de una prescripción, y ningún resultado de esta nota es transferible a otra formulación, a una preparación magistral ni a un reactivo. Nada de lo descrito —niveles de exposición, duraciones, variables— constituye un protocolo ni una instrucción de uso.
Los propios ensayos marcan sus límites. El mecanismo de absorción es local y transitorio y depende de la coformulación 1; PIONEER 6 demostró no inferioridad cardiovascular, no superioridad, con una mediana de seguimiento de 15.9 meses 3; OASIS 1 es un ensayo de 68 semanas frente a placebo y no una comparación con la forma parenteral 4. En México, solo las presentaciones de semaglutida con registro sanitario de COFEPRIS son medicamentos. Un vial de semaglutida liofilizada para investigación no tiene ese registro, no es una versión de ninguna presentación y su único uso legítimo es el de laboratorio: el programa de calidad describe qué documenta cada lote, y cómo leer un certificado de análisis explica qué confirman la masa observada de 4113.6 g/mol y la pureza cromatográfica. La literatura de esta nota explica qué es la molécula y cómo se formuló para absorberse por vía oral, no qué hacer con el vial. La comparación con el análogo diario de la misma clase está en liraglutida frente a semaglutida: SUSTAIN 10 y STEP 8.