Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 10 min de lectura
Última revisión de la literatura:
Qué es el NAD+
El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) es una coenzima formada por dos nucleótidos unidos por sus fosfatos: uno lleva adenina y el otro nicotinamida. No es un péptido ni una hormona; es un cofactor con dos estados, la forma oxidada NAD+ y la reducida NADH. El anillo de nicotinamida acepta un ion hidruro en la glucólisis, en la oxidación de ácidos grasos y en el ciclo de Krebs, y lo cede en la cadena respiratoria mitocondrial. Esa función redox es la razón por la que ninguna célula puede prescindir de él 1.
La segunda función explica el interés reciente. La revisión de Covarrubias, Perrone, Grozio y Verdin en Nature Reviews Molecular Cell Biology en 2021 resume que el NAD+ es además sustrato consumible de tres familias de enzimas que lo rompen: las sirtuinas, desacetilasas que regulan la expresión génica y el metabolismo mitocondrial; las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP), que participan en la reparación del ADN; y las glicohidrolasas CD38 y SARM1. En las tres reacciones la molécula se consume y libera nicotinamida, de modo que el reservorio celular depende del equilibrio entre síntesis y consumo 1.
Lo que convirtió a esta coenzima en una palabra de mercado es que ese reservorio disminuye con la edad. La misma revisión recoge que los niveles de NAD+ caen de forma gradual con el envejecimiento en roedores y humanos, y que esa caída se ha asociado en modelos animales con deterioro cognitivo, enfermedad metabólica, sarcopenia y fragilidad. Los autores son explícitos en el límite: queda mucho por aprender sobre cómo restaurar el NAD+ en humanos de forma eficaz, si hacerlo es seguro y si tiene efectos beneficiosos en personas que envejecen 1. Esa frase es el punto de partida de todo lo que sigue.
Cómo sintetiza la célula el NAD+ y qué son NR y NMN
La célula fabrica NAD+ por tres rutas. La vía de novo parte del triptófano; la vía de Preiss-Handler parte del ácido nicotínico (la niacina de la dieta); y la tercera, cuantitativamente la más importante en mamíferos, es la vía de rescate: la nicotinamida liberada por sirtuinas, PARP y CD38 se recupera mediante la enzima NAMPT, que la convierte en mononucleótido de nicotinamida (NMN), y una segunda enzima añade el nucleótido de adenina para cerrar el ciclo. El ribósido de nicotinamida (NR) entra en esa ruta un paso antes: las cinasas NRK1 y NRK2 lo fosforilan a NMN 1.
NR y NMN son, por tanto, precursores: moléculas que la célula tiene que transformar para obtener NAD+. La distinción importa porque casi toda la evidencia en humanos que se cita bajo la etiqueta «NAD» se obtuvo con esos precursores por vía oral, no con el dinucleótido completo. La ficha del NAD+ como reactivo de investigación hace la misma advertencia de identidad; esta nota se centra en qué midieron los estudios.
Lo que midieron los estudios en humanos con NR y NMN
Trammell y colaboradores publicaron en Nature Communications en 2016 el primer ensayo de farmacocinética del NR en humanos: en un piloto de un solo individuo, el NAD+ sanguíneo llegó a subir 2.7 veces tras una única exposición oral, y en un ensayo con tres niveles de exposición el metaboloma de NAD+ en sangre aumentó en función de la cantidad administrada. El NAAD resultó un biomarcador sensible de esa reposición 2.
Martens y colaboradores, en la misma revista en 2018, pasaron a la exposición crónica: un ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de dos periodos de seis semanas, en adultos sanos de mediana y avanzada edad. El NR fue bien tolerado y elevó el NAD+ en células mononucleares de sangre periférica; los datos de presión arterial y rigidez arterial se describen como señal preliminar, no como resultado establecido 3.
Si elevar el NAD+ cambia algo medible en metabolismo lo respondió, en negativo, el ensayo de Dollerup y colaboradores en The American Journal of Clinical Nutrition en 2018: 40 varones sedentarios con índice de masa corporal mayor de 30, de 40 a 70 años, aleatorizados a 12 semanas de NR o placebo. La sensibilidad a la insulina por pinza hiperinsulinémica-euglucémica, la producción endógena de glucosa, el gasto energético en reposo, la lipólisis y la composición corporal no cambiaron; no hubo eventos adversos graves 4.
El ensayo de NMN más citado es el de Yoshino y colaboradores en Science en 2021: 10 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en mujeres posmenopáusicas con prediabetes y sobrepeso u obesidad. La captación de glucosa estimulada por insulina en músculo aumentó con NMN y no cambió con placebo, igual que la señalización de insulina muscular (fosforilación de AKT y mTOR). Es un resultado positivo en una población pequeña, sobre una variable intermedia, no un ensayo de desenlaces clínicos 5.
La lectura de conjunto la hizo la revisión de Damgaard y Treebak en Science Advances en 2023: evaluó los 25 artículos entonces publicados sobre NR en humanos y concluyó que ha mostrado pocos efectos clínicamente relevantes y que la literatura tiende a exagerar la solidez de los efectos reportados 6. Es la respuesta más honesta a «NAD para qué sirve»: los precursores elevan el NAD+ sanguíneo de forma reproducible; lo que ese aumento produce en una persona sigue sin establecerse.
NAD+ en infusión intravenosa: lo único que se ha medido
La búsqueda «NAD intravenoso» o «NAD+ en solución» corresponde a un producto distinto: el dinucleótido completo administrado directamente, como hacen algunas clínicas. La literatura con esa forma de exposición es mínima. Grant y colaboradores publicaron en Frontiers in Aging Neuroscience en 2019 un estudio piloto que documentó, en un número reducido de participantes, los cambios del metaboloma de NAD+ en plasma y orina durante una infusión intravenosa de seis horas. El hallazgo fue inesperado: durante las dos primeras horas no cambió el NAD+ plasmático ni sus metabolitos (nicotinamida, metilnicotinamida, ADP-ribosa y NMN), lo que indica que la molécula se retira del plasma de forma rápida y completa en esa fase; a las seis horas aumentó la excreción urinaria de metilnicotinamida y del propio NAD+ 7.
El estudio no midió eficacia de ningún tipo: ni cognición, ni energía, ni desenlaces clínicos. Es farmacocinética descriptiva, y su conclusión es que el perfil de metabolitos es compatible con la actividad de glicohidrolasas y pirofosfatasas, es decir, con una degradación rápida 7. Ninguna afirmación sobre lo que una infusión de NAD+ «hace» tiene detrás un ensayo controlado publicado. Y en México el NAD+ no tiene registro sanitario de COFEPRIS como medicamento, de modo que ninguna presentación en solución está amparada como tal.
NAD y resveratrol: por qué se venden juntos y qué sostiene la evidencia
«NAD y resveratrol» acumula más búsquedas como suplemento que el propio NAD+, y la razón es una hipótesis de 2003. Howitz y colaboradores publicaron en Nature que el resveratrol, un polifenol de la uva, activaba in vitro a la sirtuina Sir2 de levadura y a la SIRT1 humana, y que prolongaba la vida de Saccharomyces cerevisiae 8. Como las sirtuinas consumen NAD+, el razonamiento comercial fue inmediato: un precursor aporta el sustrato y el resveratrol activa la enzima.
La evidencia que la respalda es escasa y, en su parte central, cuestionada. Pacholec y colaboradores mostraron en The Journal of Biological Chemistry en 2010 que el resveratrol y tres compuestos sintéticos derivados de aquel cribado no son activadores directos de SIRT1: la activación dependía del sustrato fluorescente del ensayo y desaparecía con sustratos nativos 9. Que el resveratrol tenga efectos por otras vías no está en discusión; que active SIRT1 de forma directa, sí. En el otro extremo del par, Cantó y colaboradores mostraron en Cell Metabolism en 2012 que el NR elevaba el NAD+ y la actividad de SIRT1 y SIRT3 en ratón con dieta rica en grasa; es un estudio preclínico del precursor, no del resveratrol ni de la combinación 10.
No existe un ensayo clínico publicado que haya evaluado la combinación de un precursor de NAD+ con resveratrol frente a cada componente por separado. Lo que la evidencia sostiene es bastante menos que lo que la etiqueta sugiere: dos moléculas con literatura propia, una hipótesis mecanística atractiva y ningún dato de sinergia en humanos. Los compuestos con los que el NAD+ suele compararse en el mercado de longevidad, como el péptido mitocondrial MOTS-c o el tripéptido de cobre GHK-Cu, comparten el mismo fondo: una bibliografía preclínica que el mercado lee como resultado.
NAD en mujeres y lo que los estudios no dicen
«NAD para qué sirve en mujeres» tiene respuesta corta: no hay evidencia específica por sexo. El único ensayo citado que estudió exclusivamente a mujeres es el de Yoshino 2021, y lo hizo por diseño de población —posmenopáusicas con prediabetes—, no porque midiera una diferencia entre sexos; sus resultados no son generalizables a mujeres jóvenes, a hombres ni a personas sin prediabetes 5. El ensayo de Dollerup reclutó solo varones 4. Ningún estudio en humanos ha comparado la respuesta al NR, al NMN o al NAD+ entre hombres y mujeres.
Hay más cosas que los estudios no dicen. Ninguno midió longevidad: el ensayo más largo duró doce semanas y las variables fueron concentraciones sanguíneas y marcadores metabólicos intermedios. Ninguno estudió el NAD+ oral, porque el dinucleótido completo se hidroliza en el tubo digestivo. Ninguno comparó precursores entre sí en condiciones equivalentes. Y ninguno de los efectos descritos en roedores —reversión de enfermedad metabólica, protección neuronal— se ha reproducido en un ensayo controlado en personas 16.
La evidencia humana del NAD+ está en fase temprana y su evidencia comercial va muy por delante. La categoría de longevidad reúne las fichas del catálogo con la misma regla editorial: solo lo que midió cada estudio.
Suplemento, infusión o reactivo: lo que vende GLP México
Bajo la palabra «NAD» circulan tres productos que no son intercambiables. Los suplementos orales contienen precursores (NR, NMN, niacina o nicotinamida) que la célula convierte en NAD+ por la vía de rescate. Las infusiones de clínica contienen el dinucleótido en solución y tienen detrás un único estudio piloto de farmacocinética 7. Y el NAD+ como reactivo es el dinucleótido liofilizado, caracterizado por identidad y pureza de lote, destinado a trabajo de laboratorio.
Lo que GLP México comercializa es exclusivamente lo tercero: NAD+ liofilizado de uso exclusivo en investigación, sin registro sanitario de COFEPRIS, sin indicación y sin dispositivo. No es un suplemento, no es un medicamento y no es una presentación para infusión; no está destinado a consumo humano ni veterinario, y ningún resultado de los ensayos con NR o NMN describe a ese material. Qué significa en México que un producto carezca de registro sanitario está desarrollado en ¿son legales los péptidos en México?; la misma lógica aplica a un cofactor que no es péptido.
Como material de investigación, el NAD+ se usa como cofactor en ensayos de deshidrogenasas, como sustrato de sirtuinas y PARP recombinantes y como estándar en la cuantificación del metaboloma de piridinas. Dos propiedades físicas gobiernan su manejo: el polvo es higroscópico, lo que obliga a conservar el vial cerrado y en frío, y la molécula es inestable en solución, donde se hidroliza con el tiempo, el pH alcalino y la temperatura, de modo que las soluciones se preparan en el momento de uso y la concentración en mg/mL de una solución almacenada no puede darse por válida sin verificarla. Es el principio de cuánto dura un péptido reconstituido, en una molécula más lábil.
El certificado de análisis de cada lote documenta identidad por espectrometría de masas y pureza por HPLC; el programa de calidad describe qué se mide y cómo leer un certificado de análisis explica cada cifra. La literatura de esta nota responde a qué es el NAD+ y qué midieron los estudios; no responde a qué hacer con un vial, una pregunta que pertenece al protocolo de cada laboratorio.