Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 10 min de lectura
Última revisión de la literatura:
Qué es GHK-Cu
GHK es la secuencia glicil-L-histidil-L-lisina: tres aminoácidos, el péptido más corto del catálogo. Lo describieron Pickart y Thaler en Nature New Biology en 1973 como un factor del suero humano que prolongaba la supervivencia de hepatocitos normales en cultivo y estimulaba el crecimiento de tejido hepático neoplásico 1. El interés por el cobre vino después: el imidazol de la histidina y los nitrógenos amínico y amídicos de la cadena coordinan el ion cobre(II) con alta afinidad, y el complejo resultante, GHK-Cu, es la especie que se estudia y la que contiene el vial. La ficha técnica de GHK-Cu distingue las dos entradas: el tripéptido libre, de 340.38 g/mol, y el complejo de cobre, de 402.92 g/mol y con número CAS propio.
La revisión de Pickart, Vasquez-Soltero y Margolina en Oxidative Medicine and Cellular Longevity en 2012 recoge el dato que más se repite en el mercado: la concentración plasmática de GHK cae con la edad, de alrededor de 200 ng/mL a los 20 años a unos 80 ng/mL a los 60. Es una observación descriptiva, y no establece que esa caída cause nada ni que reponerla revierta algo 2. La literatura también describe al tripéptido como un fragmento liberado por proteólisis del colágeno tipo I, cuya cadena α2 contiene la secuencia Gly-His-Lys; de ahí la hipótesis, formulada ya en 1988, de que el péptido se libere en el sitio de una herida y actúe localmente 3.
Lo que midieron los estudios: fibroblastos, heridas en rata y pulmón de ratón
El experimento fundacional es el de Maquart, Pickart y colaboradores en FEBS Letters en 1988. En cultivos de fibroblastos, el complejo GHK-Cu estimuló la síntesis de colágeno de forma independiente del número de células: el efecto empezó a concentraciones entre 10⁻¹² y 10⁻¹¹ M y fue máximo a 10⁻⁹ M, es decir, en el rango nanomolar. Es un ensayo in vitro sobre una variable bioquímica, no una medida de piel ni de ningún tejido vivo 3.
El mismo grupo llevó la pregunta a un animal en The Journal of Clinical Investigation en 1993, con el modelo de cámara de herida: cilindros de malla de acero implantados bajo la piel de ratas, en cuyo interior se administraron solución salina o distintas concentraciones de GHK-Cu. En las cámaras tratadas aumentaron, en función de la concentración, el peso seco, el ADN, las proteínas totales, el colágeno y los glicosaminoglicanos; la estimulación de la síntesis de colágeno fue el doble que la de proteínas no colágenas, los ARN mensajeros de colágeno tipo I y III aumentaron sin que lo hiciera el de TGF-β, y un tripéptido control (Glu-His-Pro) no produjo efecto 4. Describe acumulación de matriz extracelular en un modelo experimental de rata, no cicatrización de heridas humanas.
La otra línea preclínica con el complejo es pulmonar. Park, Lee, Kim y Yang publicaron en Oncotarget en 2016 un estudio en macrófagos RAW 264.7 estimulados con lipopolisacárido y en un modelo murino de lesión pulmonar aguda, en el que GHK-Cu redujo especies reactivas de oxígeno, TNF-α e IL-6 y moduló la señalización de NF-κB p65 y p38 MAPK, con aumento de la actividad de superóxido dismutasa. Es un modelo de inflamación aguda en ratón y en células; no es un estudio de toxicidad ni de piel 5.
Sobre formulaciones tópicas en piel humana, lo que existe son los estudios resumidos en la revisión de Pickart, Vasquez-Soltero y Margolina en BioMed Research International en 2015, que describe al GHK como modulador de múltiples vías celulares en la regeneración cutánea y recopila trabajos con cremas y geles que contienen el complejo 6. Son trabajos recogidos por los mismos autores que estudian el compuesto desde 1973; no existe un ensayo clínico publicado del complejo GHK-Cu que pueda citarse como tal.
El análisis de expresión génica y el Connectivity Map
El resurgimiento del interés por GHK no nació de la piel sino de un cribado computacional. Campbell y colaboradores publicaron en Genome Medicine en 2012 el perfil de expresión génica de 64 muestras de tejido pulmonar —ocho regiones de ocho pulmones de fumadores con EPOC— e identificaron 127 genes asociados a la gravedad regional del enfisema. Al cruzar esa firma con el Connectivity Map del Broad Institute, una base de datos de perfiles de expresión inducidos por compuestos en líneas celulares, GHK apareció como un compuesto capaz de revertirla; en fibroblastos pulmonares humanos, el tripéptido reprodujo patrones de expresión inducidos por TGF-β y restauró la contracción de colágeno. Es un trabajo transcriptómico e in vitro hecho con el tripéptido GHK, no con el complejo de cobre 7.
A partir de ese resultado, Pickart y Margolina publicaron en International Journal of Molecular Sciences en 2018 una revisión que reinterpreta la bibliografía previa a la luz de los datos de expresión génica, con listas de genes que el tripéptido aumentaría o reduciría en los perfiles del Connectivity Map 8. Esos listados son cambios de expresión en líneas celulares expuestas al compuesto, agrupados por los autores en categorías funcionales; un cambio en el ARN mensajero no es un efecto fisiológico, y ninguno de esos perfiles se ha validado en personas.
GHK-Cu no es un péptido de colágeno
La confusión más frecuente en las búsquedas junta dos categorías distintas. Los péptidos de colágeno son hidrolizados de colágeno animal que se consumen por vía oral como suplemento: mezclas de fragmentos de distinta longitud cuya evidencia, cuando existe, es de ensayos nutricionales. GHK-Cu es una molécula única, definida, de tres aminoácidos, que no aporta colágeno: lo que los estudios citados midieron es que el complejo estimula a los fibroblastos a sintetizar más colágeno y glicosaminoglicanos en cultivo y en un modelo de herida en rata 34. Uno es un material de partida; el otro, una señal sobre la célula que lo fabrica.
La distinción también aclara la frase «el GHK se libera del colágeno»: la secuencia Gly-His-Lys está presente en la cadena α2 del colágeno tipo I, y la hipótesis de 1988 es que las proteasas de una herida la liberen in situ 3. Que un hidrolizado comercial contenga ese tripéptido en cantidad relevante es otra cuestión, que ningún estudio citado aborda. Por qué una secuencia de tres residuos sigue siendo un péptido está explicado en qué son los péptidos.
Tópico o en solución, AHK-Cu y las mezclas GLOW y KLOW
«GHK-Cu tópico» y «GHK-Cu en solución» corresponden a las dos formas que aparecen en la literatura, y conviene describirlas como lo que son: condiciones experimentales, no instrucciones. En cultivo celular el complejo se disolvió en el medio a concentraciones nanomolares 3; en el modelo de rata se administró en solución directamente dentro de la cámara de herida 4; en el modelo murino de pulmón se aplicó por vía intraperitoneal 5; y los trabajos cutáneos recogidos en las revisiones usaron cremas y geles cosméticos con el complejo incorporado 6. No existe un estudio que compare la forma tópica con la forma en solución en personas, ni datos de biodisponibilidad en humanos por ninguna vía.
AHK-Cu es otra molécula. Su secuencia es alanil-L-histidil-L-lisina: cambia el primer residuo, de glicina a alanina, y conserva la capacidad de coordinar cobre(II). Comparte con GHK-Cu la clasificación de tripéptido quelante de cobre y nada más: la ficha de AHK-Cu deja claro que las referencias de GHK-Cu no pueden trasladarse a AHK-Cu, porque ningún estudio de los citados en esta nota lo usó. Lo que se vende como «péptidos de cobre» son, por tanto, dos compuestos con bibliografías de tamaño muy desigual.
Las mezclas comerciales añaden otra capa. GLOW es un vial liofilizado con GHK-Cu, BPC-157 y TB-500, y KLOW suma KPV a esa misma combinación. Son mezclas de compuestos con dianas distintas —un complejo de cobre, un pentadecapéptido sin receptor confirmado y un fragmento de la timosina β4—, y no existe ningún estudio que haya evaluado la combinación como tal; la ficha de cada componente es la única referencia farmacológica aplicable, y la parte de GHK-Cu es exactamente la literatura que esta nota resume.
Lo que vende GLP México y lo que los estudios no dicen
GHK-Cu existe en el mercado en dos categorías que no deben confundirse. Hay productos cosméticos que incorporan el complejo como ingrediente, sujetos a la regulación de cosméticos; y hay el reactivo de investigación. Lo que GLP México comercializa es lo segundo: GHK-Cu liofilizado de uso exclusivo en investigación, en vial de vidrio, caracterizado por identidad y pureza de lote, sin registro sanitario de COFEPRIS ni de ninguna otra autoridad, sin indicación y sin presentación cosmética. No es una crema, no es un medicamento y no está destinado a consumo humano ni veterinario. Qué implica en México que un producto carezca de registro sanitario está en ¿son legales los péptidos en México?.
Lo que los estudios no dicen cabe en una lista corta. No hay ensayo clínico del complejo GHK-Cu: la evidencia es de fibroblastos en cultivo 3, de heridas experimentales en rata 4, de inflamación pulmonar en ratón 5 y de perfiles transcriptómicos en líneas celulares 7. No hay datos de farmacocinética en personas por ninguna vía. No hay estudios de toxicología reglada, y el cobre es un metal esencial con margen estrecho cuya acumulación depende de la masa total aportada, un dato que el corpus citado no establece para ningún uso humano. Y la caída plasmática con la edad es una observación, no un mecanismo 2. Las revisiones que más circulan están firmadas por un mismo grupo de autores y son narrativas, no sistemáticas 68; conviene leerlas sabiéndolo.
Lo que sí dicen tiene valor como pregunta de investigación: un tripéptido que coordina cobre, modula la síntesis de matriz extracelular en células y en un modelo animal y produce una firma de expresión reconocible. La categoría de longevidad agrupa las fichas del mismo campo con la misma regla: solo lo medido, con su cita.
GHK-Cu como material de investigación
Como reactivo, GHK-Cu se usa en ensayos de síntesis de colágeno y glicosaminoglicanos en fibroblastos, en estudios de expresión génica, en modelos de matriz extracelular y como estándar en el desarrollo de métodos analíticos para complejos metal-péptido. Es el único compuesto del catálogo cuya especie de interés es un complejo de coordinación, y eso cambia dos cosas en el laboratorio. La primera es visual: los complejos de cobre(II) con péptidos son coloreados, y el GHK-Cu en solución presenta el tono azul-violáceo característico de la coordinación del cobre con nitrógenos de imidazol y amida. Es una propiedad física conocida que sirve como control cualitativo de que el metal está presente; no sustituye al análisis de identidad ni cuantifica nada.
La segunda es analítica. En espectrometría de masas el complejo se observa como ion de m/z ≈ 402.1, y si el cobre se disocia en la fuente de ionización aparece el tripéptido protonado a m/z ≈ 341.2; saber qué especie se está viendo es lo que permite leer bien el espectro, y cómo se confirma la identidad por espectrometría de masas desarrolla esa lectura. La pureza cromatográfica por HPLC separa el material de otro con la misma etiqueta. El certificado de análisis de cada lote documenta ambas cosas, el programa de calidad describe qué se mide y cómo leer un certificado de análisis explica qué significa cada cifra.
El liofilizado se conserva en frío y protegido de la humedad; una vez en solución, la guía de reconstitución describe la técnica de laboratorio para llevar el polvo a una concentración conocida en mg/mL, y nada más que eso. La literatura de esta nota explica qué es GHK-Cu y qué midieron los estudios; no explica, porque no puede, qué hacer con el vial. Esa pregunta pertenece al protocolo de cada laboratorio y a su uso exclusivo en investigación.