Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 10 min de lectura
Última revisión de la literatura:
Qué es la tesamorelina
Es un análogo sintético de la hormona liberadora de hormona de crecimiento humana en su forma completa de 44 residuos, GHRH(1-44), que estimula la síntesis y la liberación de hormona de crecimiento endógena desde la hipófisis anterior 1. TH9507 es su código de desarrollo 5; «tesamorelin» es la denominación común internacional en inglés y «tesamorelina» su adaptación al español.
La modificación que la distingue del GHRH nativo está en el extremo N-terminal: un grupo trans-3-hexenoílo unido a la tirosina de la posición 1, de donde viene el alias «GRF(1-44) trans-3-hexenoil» que recoge la ficha. El propósito descrito de esa modificación es proteger al péptido de la dipeptidil peptidasa-4, la DPP-4, que corta los dos primeros residuos del GHRH nativo y limita su permanencia en circulación. La revisión de Dhillon describe la molécula, su farmacología y los ensayos que la sostienen 1; la ficha técnica de la tesamorelina recoge CAS, fórmula, masa (5136 g/mol) y especificación.
La semivida plasmática que recoge la ficha es corta, de unos 26 minutos: es un análogo diseñado para producir un pulso de hormona de crecimiento, no para permanecer en circulación. Esa es una diferencia de diseño frente a los péptidos acilados de otras familias, y conviene tenerla presente al leer cualquier comparación.
El eje GHRH: en qué se diferencia de un secretagogo como la ipamorelina
Dentro del eje somatotropo conviven dos familias de péptidos que a menudo se confunden porque ambas terminan en liberación de hormona de crecimiento. Los análogos de GHRH —tesamorelina, sermorelina, CJC-1295— actúan sobre el receptor de GHRH (GHRH-R) de la célula somatotropa, un receptor acoplado a proteína G de la familia de la secretina, la misma a la que pertenecen GLP-1R y GIPR. Los secretagogos tipo GHRP —la ipamorelina es el ejemplo del catálogo— actúan sobre GHS-R1a, el receptor de la grelina, que es otro receptor y otra familia.
La diferencia no es nominal. La sermorelina es el fragmento 1-29 del GHRH humano sin modificar, el más corto que conserva la actividad biológica completa; el CJC-1295 sin DAC es ese mismo fragmento con cuatro sustituciones, y el CJC-1295 con DAC le añade un grupo de unión covalente a albúmina. La tesamorelina es la única de las cuatro que conserva la secuencia completa de 44 residuos, y la única con ensayos de fase 3 publicados. Lo que comparten es el receptor; lo que las separa es la secuencia, la estabilización y, sobre todo, la cantidad y la calidad de la literatura.
Ninguna de ellas es hormona de crecimiento. La somatropina es la proteína de 191 aminoácidos que la hipófisis libera; los análogos de GHRH son la señal que la hace liberarse. Por eso los ensayos que siguen miden IGF-I como marcador de la respuesta del eje y no administran hormona de crecimiento.
Los ensayos de fase 3: grasa visceral en adultos con VIH
La población de todo el programa fue una: adultos con infección por VIH, bajo tratamiento antirretroviral, con acumulación de grasa abdominal. Es un contexto clínico específico —la lipodistrofia asociada al VIH y a su tratamiento— y un contexto regulatorio específico: la única indicación aprobada de la molécula, en Estados Unidos, es la reducción del exceso de grasa abdominal en esa población, y en ninguna otra 1.
El primer ensayo de fase 3 se publicó en The New England Journal of Medicine en 2007. Aleatorizó a 412 pacientes (86 % varones) a tesamorelina o placebo durante 26 semanas. La variable principal fue el cambio porcentual del tejido adiposo visceral medido por tomografía computarizada: −15.2 % con tesamorelina frente a +5.0 % con placebo. Los triglicéridos bajaron 50 mg/dL frente a una subida de 9, y el IGF-I subió 81.0 % frente a un descenso de 5.0 % (p < 0.001 en todas las comparaciones). Los eventos adversos no difirieron significativamente entre grupos, aunque más pacientes del grupo de tesamorelina abandonaron por un evento adverso, y no hubo diferencias significativas en las medidas glucémicas 2.
La extensión de 26 semanas de ese ensayo, publicada en AIDS en 2008, reasignó a los pacientes del grupo activo a continuar o a pasar a placebo. En quienes continuaron, el cambio del tejido adiposo visceral se mantuvo en −18 % a las 52 semanas, con triglicéridos en −51 mg/dL; los parámetros de glucosa no cambiaron de forma clínicamente significativa. En quienes pasaron a placebo, la grasa visceral se reacumuló: los autores concluyen que el efecto no dura más allá del periodo de administración 3.
Un segundo ensayo de fase 3, publicado en JAIDS en 2010, repitió el diseño en 404 pacientes durante 12 meses, con aleatorización 2:1 y una fase de extensión con reasignación. En la fase de eficacia de 6 meses el tejido adiposo visceral cambió −10.9 % (−21 cm²) con tesamorelina frente a −0.6 % (−1 cm²) con placebo (p < 0.0001); la grasa de tronco, la circunferencia de cintura y el índice cintura-cadera también se redujeron, sin cambio en la grasa subcutánea abdominal ni en la de las extremidades. El IGF-I subió, los parámetros de glucosa no cambiaron, la reducción fue de alrededor del 18 % en quienes continuaron 12 meses y se perdió rápidamente en quienes pasaron a placebo 4.
El análisis conjunto de ambos ensayos, en JCEM en 2010, reunió a 806 pacientes (543 con tesamorelina, 263 con placebo). A la semana 26 el tejido adiposo visceral cambió −24 ± 41 cm² frente a +2 ± 35 cm² (efecto −15.4 %, p < 0.001), sin cambio significativo en la grasa subcutánea abdominal (efecto −0.6 %, p = 0.08). El IGF-I medio subió 108 ± 112 ng/mL frente a −7 ± 64. A la semana 52, en quienes continuaron, la reducción se mantuvo en −35 ± 50 cm² (−17.5 %). No hubo diferencias clínicamente relevantes en glucosa a las semanas 26 ni 52 5. Es el conjunto de datos más grande sobre la molécula y, por su diseño, también el más acotado: una población, un comparador y un horizonte de un año.
Grasa hepática: dos ensayos más pequeños y un análisis de fibrosis
Una segunda línea, financiada por los NIH, preguntó si la reducción de grasa visceral se acompañaba de un cambio en la grasa del hígado, en la misma población. Stanley y colaboradores (JAMA, 2014) aleatorizaron a 50 adultos con VIH y acumulación de grasa abdominal a tesamorelina o placebo durante 6 meses, con dos variables principales: tejido adiposo visceral y grasa hepática por espectroscopia de resonancia magnética. El efecto sobre la grasa visceral fue de −42 cm² (IC 95 % −71 a −14; p = 0.005); la grasa hepática, expresada como porcentaje lípido/agua, cambió −2.0 % (mediana) con tesamorelina frente a +0.9 % con placebo (p = 0.003), con un efecto neto de −2.9 %. La glucosa en ayunas subió en el grupo activo a las 2 semanas (efecto 7 mg/dL, p = 0.03), pero a los 6 meses ni la glucosa en ayunas (p = 0.72) ni la de 2 horas (p = 0.53) difirieron entre grupos. Los propios autores lo califican de estudio preliminar 6.
El ensayo siguiente (Lancet HIV, 2019) seleccionó a personas con VIH y una fracción de grasa hepática del 5 % o más por espectroscopia —es decir, con esteatosis hepática— y aleatorizó 1:1 a 61 participantes a tesamorelina o placebo durante 12 meses, seguidos de 6 meses abiertos. La variable principal fue el cambio de la fracción de grasa hepática: el efecto absoluto fue de −4.1 % (IC 95 % −7.6 a −0.7; p = 0.018), una reducción relativa del 37 % respecto del valor basal. A los 12 meses, el 35 % de quienes recibieron tesamorelina y el 4 % de quienes recibieron placebo tenían una fracción inferior al 5 % (p = 0.0069). Los cambios de glucosa en ayunas y de hemoglobina glucosilada no difirieron entre grupos 7.
Ese mismo ensayo incluyó biopsias hepáticas seriadas, y Fourman y colaboradores las usaron para una pregunta distinta: qué predice la fibrosis. De 58 participantes con biopsia basal, el 43 % tenía fibrosis hepática; entre los 24 del grupo placebo con biopsias pareadas, el 38 % progresó en 12 meses. Cada 25 cm² adicionales de grasa visceral basal aumentaron un 37 % las probabilidades de progresión (OR 1.37; IC 95 % 1.03–2.07), mientras que las características histológicas basales no se asociaron con ella 8. Es un análisis secundario sobre la historia natural de la enfermedad en esa población, no un resultado sobre la molécula.
Los dos ensayos hepáticos son pequeños (50 y 61 participantes), se hicieron en un solo país y en la misma población que el programa de fase 3. Miden grasa por imagen y, en el segundo, histología; ninguno mide desenlaces clínicos hepáticos.
Lo que estos ensayos no dicen
Todo el programa clínico de la tesamorelina se hizo en adultos con infección por VIH, bajo tratamiento antirretroviral y con acumulación de grasa abdominal o esteatosis hepática. No existen ensayos de fase 3 publicados en ninguna otra población. Un resultado sobre grasa visceral en lipodistrofia asociada al VIH no es un resultado sobre composición corporal en general, y leerlo así es generalizar más allá de los datos.
La aprobación regulatoria de la molécula es extranjera y está ligada a esa indicación. En México, ninguna autoridad sanitaria —COFEPRIS en primer lugar— ha autorizado la tesamorelina para uso alguno; el material que aquí se describe no es ese producto farmacéutico ni está amparado por su registro. La regulación aplicable a los péptidos de investigación desarrolla esa distinción.
Los ensayos también dicen algo sobre su propio límite temporal: el efecto sobre la grasa visceral se perdió al suspender la administración 34, y los dos estudios hepáticos reclaman trabajos más largos sobre histología 7. Nada de lo reportado —ni los esquemas de los ensayos ni sus variables— constituye un protocolo ni una instrucción de uso: son parámetros de diseño de estudios con producto farmacéutico, bajo supervisión médica, que un reactivo de laboratorio no reproduce.
La tesamorelina como material de investigación
Fuera de los ensayos citados, la tesamorelina se comercializa exclusivamente como reactivo de uso en investigación (RUO): ensayos de unión y activación de GHRH-R, estudios de estabilidad frente a DPP-4, desarrollo de métodos analíticos y trabajo in vitro. No es un medicamento, no se fabrica bajo las normas que rigen a un producto farmacéutico y no está destinada a consumo humano ni veterinario.
Se suministra liofilizada en vial de vidrio tipo I, con tapón de bromobutilo y sello de aluminio, y con certificado de análisis por lote: identidad por espectrometría de masas y pureza por HPLC. Cómo leer un certificado de análisis explica qué debe contener ese documento y qué significa cada cifra; el programa de calidad describe cómo se documenta cada lote. Para un péptido de 44 residuos y 5136 g/mol, la masa observada y la pureza cromatográfica son los dos datos que separan el material de otro con la misma etiqueta.
El liofilizado se conserva a −20 °C y, una vez reconstituido, en refrigeración y por poco tiempo; cómo mantener esa cadena está en cómo almacenar péptidos liofilizados. La tesamorelina del catálogo se publica con esa especificación y con estas mismas referencias, junto a los demás ligandos del eje: la sermorelina, las dos formas de CJC-1295 y la hormona de crecimiento recombinante. Son materiales distintos con literaturas distintas; la de esta nota es la única con fase 3.