Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 9 min de lectura
Última revisión de la literatura:
Qué es la cagrilintida
La amilina es una hormona peptídica de 37 aminoácidos que las células β del páncreas secretan junto con la insulina, y cuya forma humana nativa tiende a formar fibrillas amiloides, lo que la convierte en un punto de partida difícil para un fármaco. El artículo de desarrollo de Kruse y colaboradores, publicado en Journal of Medicinal Chemistry en 2021, describe cómo se obtuvo la cagrilintida a partir de ese problema: un estudio de relación estructura-actividad que buscó un análogo estable, sin tendencia a la fibrilación, con actividad sobre los receptores de amilina y de calcitonina y con una cadena lateral lipídica que, al unirse a la albúmina, prolongara la exposición hasta hacerla compatible con una cadencia semanal 1. La lipidación es la misma estrategia que emplean los análogos acilados de GLP-1, pero aplicada a un péptido de otra familia.
La farmacocinética en humanos procede del ensayo de fase 1b de Enebo y colaboradores, publicado en The Lancet en 2021, en el que la cagrilintida se evaluó en combinación con semaglutida en 96 adultos con sobrepeso u obesidad: la semivida de la cagrilintida fue de 159 a 195 horas, con un tiempo a la concentración máxima de 24 a 72 horas, y la de la semaglutida en el mismo ensayo de 145 a 165 horas; la exposición a la cagrilintida fue proporcional al nivel administrado y no modificó la exposición ni la eliminación de la semaglutida 2. Es decir, las dos moléculas tienen semividas del mismo orden y no interfieren farmacocinéticamente entre sí, que es la condición mínima para estudiarlas juntas con una misma cadencia. Cómo se construye una semivida de ese orden está en vida media y cadencia en la literatura; la ficha de la cagrilintida recoge la fórmula, la masa de 4409 g/mol y el número CAS.
Amilina frente a incretina: por qué no es lo mismo
El GLP-1 y el GIP son incretinas: hormonas intestinales que potencian la secreción de insulina en respuesta a la glucosa, y los agonistas de sus receptores —semaglutida, tirzepatida, retatrutida— actúan sobre GLP-1R y, en su caso, GIPR y el receptor de glucagón. La amilina pertenece a otra familia, la de la calcitonina, y sus receptores son heterodímeros formados por el receptor de calcitonina y proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP). La cagrilintida es un agonista de esos receptores de amilina y del receptor de calcitonina; no se une a GLP-1R y no es, por tanto, un agonista incretínico, por mucho que se la estudie junto a uno 1.
Esa distinción es la razón de la combinación. Si dos moléculas actúan sobre sistemas de receptor distintos, cabe preguntar si sus efectos se suman en lugar de solaparse; esa es la hipótesis de CagriSema, y es distinta de la que subyace a la tirzepatida o a la retatrutida, donde una sola molécula activa dos o tres receptores de la misma familia. Qué significa cada una de esas estrategias está desarrollado en qué es un agonista incretínico y en agonismo dual y triple. Conviene no confundirlas: CagriSema es la coadministración de dos péptidos separados, cada uno con su propia identidad, su propia masa y su propio certificado de análisis, no una molécula nueva.
Qué midió el ensayo de fase 2 con cagrilintida sola
Antes de la combinación, la cagrilintida se estudió por sí misma. El ensayo de fase 2 de Lau y colaboradores, publicado en The Lancet en 2021, aleatorizó a 706 adultos sin diabetes y con índice de masa corporal de 30 o más (o de 27 o más con hipertensión o dislipidemia) a seis niveles de exposición semanal de cagrilintida, a liraglutida diaria o a placebo durante 26 semanas, en 57 centros de diez países. La variable principal fue el cambio porcentual de peso corporal a la semana 26: con los niveles de cagrilintida fue de −6.0 % a −10.8 % frente a −3.0 % con placebo (diferencias estimadas de 3.0 a 7.8 puntos; p < 0.001), y con el nivel más alto fue mayor que con liraglutida (−10.8 % frente a −9.0 %; diferencia 1.8 puntos; p = 0.03). Los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales (41 a 63 % frente a 32 % con placebo, sobre todo náusea, 20 a 47 % frente a 18 %) y reacciones en el sitio de administración 3.
El dato que importa de ese ensayo es el principio: un agonista de amilina, sin actuar sobre ningún receptor de incretina, produjo por sí solo un cambio de peso medible frente a placebo, del orden del de un agonista de GLP-1 de exposición diaria. Esa es la base de la combinación con uno de exposición semanal.
CagriSema en diabetes tipo 2: el ensayo de fase 2
El primer ensayo controlado con la combinación en diabetes tipo 2 lo publicaron Frías y colaboradores en The Lancet en 2023: un ensayo de fase 2, doble ciego, de 32 semanas, en 17 centros de Estados Unidos, que aleatorizó 1:1:1 a 92 adultos con diabetes tipo 2 e índice de masa corporal de 27 o más, en tratamiento con metformina con o sin un inhibidor de SGLT2, a CagriSema, semaglutida sola o cagrilintida sola, los tres escalados al mismo nivel. La variable principal fue el cambio de hemoglobina glucosilada: −2.2 puntos porcentuales con CagriSema, −1.8 con semaglutida y −0.9 con cagrilintida; la diferencia fue significativa frente a cagrilintida (−1.3 puntos; IC 95 % −1.7 a −0.8; p < 0.0001) pero no frente a semaglutida (−0.4 puntos; IC 95 % −0.8 a 0.0; p = 0.075) 4.
El peso, variable secundaria, se comportó de otra manera: −15.6 % con CagriSema, −5.1 % con semaglutida y −8.1 % con cagrilintida, con diferencias significativas de la combinación frente a ambos componentes (p < 0.0001 en los dos casos). El tiempo en rango glucémico medido por monitorización continua pasó de 45.9 % a 88.9 % con CagriSema, de 32.6 % a 76.2 % con semaglutida y de 56.9 % a 71.7 % con cagrilintida. Reportaron eventos adversos el 68 %, 71 % y 80 % de cada grupo, en su mayoría gastrointestinales leves o moderados, sin hipoglucemia de nivel 2 o 3 4. Dos límites del ensayo son evidentes: 92 participantes en total, unos 30 por grupo, y 32 semanas de duración; sus autores lo describen como base para ensayos de fase 3 más largos y amplios.
REDEFINE 1: el ensayo de fase 3 en obesidad sin diabetes
Ese ensayo de fase 3 es REDEFINE 1, publicado por Garvey y colaboradores en The New England Journal of Medicine en 2025: un ensayo de fase 3a, doble ciego, de 68 semanas, en adultos sin diabetes con índice de masa corporal de 30 o más (o de 27 o más con al menos una complicación asociada). Se aleatorizó a 3417 participantes en proporción 21:3:3:7 a CagriSema (2108), semaglutida sola (302), cagrilintida sola (302) o placebo (705), todos con intervención sobre el estilo de vida. Las variables coprimarias fueron el cambio porcentual de peso corporal y la proporción con una reducción de al menos 5 % a la semana 68, para la combinación frente a placebo; las reducciones de al menos 20 %, 25 % y 30 % fueron variables secundarias confirmatorias, analizadas con el estimando de política de tratamiento 5.
El cambio medio de peso a la semana 68 fue de −20.4 % con CagriSema frente a −3.0 % con placebo (diferencia estimada −17.3 puntos porcentuales; IC 95 % −18.1 a −16.6; p < 0.001), y la combinación superó al placebo en todos los umbrales de reducción (p < 0.001 en todas las comparaciones). Los eventos adversos gastrointestinales —náusea, vómito, diarrea, estreñimiento o dolor abdominal— afectaron al 79.6 % del grupo de CagriSema y al 39.9 % del grupo placebo, y fueron en su mayoría transitorios y leves o moderados 5. Lo que el resumen publicado no reporta como variable primaria es la comparación directa de la combinación con cada componente por separado, que es la pregunta que motivó el programa; esos brazos existen en el diseño, y lo que midan es lo que decidirá si la hipótesis de la suma de efectos se sostiene en fase 3 como lo hizo en fase 2.
Tomados en conjunto, los tres ensayos cuentan una historia coherente y limitada: la cagrilintida sola produce un efecto sobre el peso 3; la combinación con semaglutida produce uno mayor que cualquiera de los dos componentes en diabetes tipo 2 a 32 semanas 4 y mayor que placebo en obesidad sin diabetes a 68 semanas 5; y ninguno de los tres es un ensayo de desenlaces clínicos ni una serie de más de 68 semanas. Qué midió el programa de la semaglutida por sí solo, con ensayos de desenlaces incluidos, está en semaglutida: para qué se investiga.
Lo que vende GLP México y lo que estos ensayos no dicen
Todos los ensayos citados estudiaron productos farmacéuticos de grado clínico, en poblaciones con criterios de inclusión y exclusión, con escalamiento y seguimiento por protocolo y bajo supervisión médica. CagriSema no tiene, a la fecha de revisión de esta nota, registro sanitario en México, y la cagrilintida no es el principio activo de ningún medicamento registrado por COFEPRIS. Nada de lo descrito —niveles de exposición, duraciones, proporciones de aleatorización— constituye un protocolo ni una instrucción de uso: son parámetros de diseño de estudios ajenos que un reactivo de laboratorio no reproduce. Qué implica en México la diferencia entre un medicamento con registro y un reactivo sin él está en ¿son legales los péptidos en México?.
Lo que GLP México publica es una ficha de cagrilintida como reactivo de investigación, anunciada como próxima presentación y sin lote a la venta en el momento de escribir esto, y semaglutida liofilizada como reactivo, ambos sin registro sanitario, sin indicación y sin dispositivo, destinados a ensayos de receptores, estudios de estabilidad y desarrollo de métodos analíticos. Son dos reactivos separados, cada uno con su propia identidad por espectrometría de masas y su propia pureza por HPLC: la masa de 4409 g/mol de la cagrilintida y la de 4113.6 g/mol de la semaglutida son las cifras que un certificado debe confirmar, y cómo leer un certificado de análisis explica qué significa cada una. Ninguna combinación de dos viales de laboratorio es CagriSema, del mismo modo que ningún vial de semaglutida liofilizada es el medicamento que estudiaron los ensayos.
Los propios ensayos marcan sus límites. El de fase 2 en diabetes tuvo 92 participantes 4; el de fase 1b, 96, y su semivida procede de ahí, no de un estudio dedicado 2; REDEFINE 1 reporta la comparación frente a placebo y no, en su resumen, la de la combinación frente a sus componentes 5. Ningún ensayo con cagrilintida ha medido desenlaces cardiovasculares o renales. El programa de calidad describe qué documenta cada lote y cómo se conserva un liofilizado; la literatura de esta nota explica qué son las dos moléculas y qué se midió con ellas, no qué hacer con un vial.