Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 10 min de lectura
Última revisión de la literatura:
Qué es la hormona de crecimiento
La hormona de crecimiento humana es una proteína de cadena única de 191 aminoácidos, con dos puentes disulfuro, que producen los somatotropos de la adenohipófisis. «Somatotropina» es su nombre como hormona, «somatropina» el de la proteína recombinante con la secuencia humana, y «HGH» o «hGH» la abreviatura en inglés; los tres designan la misma secuencia. Actúa sobre el receptor de hormona de crecimiento (GHR), un receptor de citocina de clase I: la unión de una molécula de GH provoca la dimerización del receptor y la activación de la quinasa JAK2 y de la vía STAT5, como resume la ficha técnica de la HGH. Parte de sus efectos son directos y otra parte está mediada por el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), que el hígado y los tejidos periféricos producen en respuesta a la GH y que a su vez frena la secreción de GH por retroalimentación.
Es, por tamaño, una proteína y no un péptido en el sentido del catálogo: los análogos de 20 a 44 residuos que se describen en qué son los péptidos tienen una décima parte de su masa. Esa diferencia tiene consecuencias analíticas y regulatorias: la somatropina es un medicamento biológico de prescripción, y lo que se vende como reactivo es otra cosa, como se explica más abajo.
El eje GHRH, somatostatina, grelina e IGF-1 y por qué la secreción es pulsátil
La revisión de Giustina y Veldhuis, en Endocrine Reviews en 1998, describe el eje como una red de retroalimentación multivalente. Dos péptidos hipotalámicos controlan al somatotropo en direcciones opuestas: la hormona liberadora de GH (GHRH) estimula la síntesis y la liberación, y la somatostatina las inhibe. La alternancia entre pulsos de GHRH y retiradas de somatostatina produce la secreción pulsátil característica de la GH, que es la forma en que la hormona existe en la sangre: picos separados por valles de concentración casi indetectable. Sobre ese sistema actúa un tercer regulador, los secretagogos de GH (GHRP) y su receptor clonado —el receptor de la grelina, una hormona producida en el estómago—, y el IGF-1 cierra el circuito con retroalimentación negativa sobre la hipófisis y el hipotálamo 1.
Los dos estímulos fisiológicos más potentes son el sueño y el ejercicio. Van Cauter y colaboradores, en Growth Hormone & IGF Research en 2004, recogen más de treinta años de observaciones de que la GH se secreta preferentemente durante el sueño profundo de ondas lentas; la secreción al inicio del sueño parece regulada sobre todo por estimulación con GHRH durante un periodo de retirada relativa de somatostatina, acompañado de niveles elevados de grelina circulante 2. Godfrey, Madgwick y Whyte, en Sports Medicine en 2003, revisan la respuesta de GH inducida por el ejercicio: el entrenamiento de fuerza produce una respuesta significativa en la que la carga y la frecuencia parecen ser factores determinantes; en el ejercicio de resistencia existe un umbral de intensidad, y un esfuerzo por encima del umbral de lactato durante al menos diez minutos parece ser el mayor estímulo; el efecto del entrenamiento crónico sobre esa respuesta sigue siendo equívoco 3.
Eso es todo lo que la fisiología responde a la pregunta «cómo activar la hormona de crecimiento»: la GH se libera en pulsos, el sueño de ondas lentas y el ejercicio intenso son los estímulos naturales descritos, y la amplitud de esos pulsos disminuye con la edad 1. No hay en esa literatura un protocolo.
Lo que midieron los ensayos: GH recombinante en adultos con deficiencia
La indicación establecida de la somatropina en adultos es la deficiencia de hormona de crecimiento diagnosticada. La guía de práctica clínica de la Endocrine Society, publicada por Molitch y colaboradores en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism en 2011, fija cómo se evalúa y trata esa condición: el diagnóstico se basa en pruebas de estímulo de GH con puntos de corte definidos, en el contexto de enfermedad hipofisaria, y el tratamiento se individualiza y se vigila según la respuesta clínica, el IGF-1 sérico, el metabolismo de la glucosa y la enfermedad subyacente 4. La revisión de Svensson y Johannsson sobre la eficacia y seguridad a largo plazo de la somatropina en esa población resume lo medido: mejoras en composición corporal, fuerza muscular, calidad de vida, masa y densidad óseas y perfil de lipoproteínas, mientras que la medida en que reduce la morbilidad cardiovascular permanece indeterminada 5.
Esa es la evidencia que respalda al medicamento, y tiene un límite de población que conviene subrayar: procede de adultos con deficiencia diagnosticada, tratados y vigilados bajo supervisión especializada. No se traslada a personas sin ese diagnóstico, y la pregunta de búsqueda «hormona de crecimiento para adultos» suele referirse, en la práctica, a lo segundo.
El ensayo de 1990 en varones mayores y por qué se cita mal
El artículo más citado fuera de la endocrinología es el de Rudman y colaboradores, en The New England Journal of Medicine en 1990. Estudiaron a 21 varones sanos de 61 a 81 años con IGF-1 plasmático bajo durante seis meses de observación basal y seis meses de tratamiento; 12 recibieron GH biosintética tres veces por semana y 9 no recibieron tratamiento. En el grupo tratado, el IGF-1 subió al rango de los adultos jóvenes y, al cabo de seis meses, la masa magra aumentó 8.8 %, la masa de tejido adiposo disminuyó 14.4 % y la densidad ósea lumbar media aumentó 1.6 % (p < 0.05 en cada caso); el grosor de la piel aumentó 7.1 % (p = 0.07) y no hubo cambio significativo en la densidad ósea del radio ni del fémur proximal. En el grupo sin tratamiento no cambió ninguna de esas variables 6.
Lo que el ensayo no era importa tanto como lo que midió. No fue controlado con placebo ni ciego: el grupo de comparación no recibió nada. Tuvo 12 participantes tratados. Midió composición corporal y densidad ósea, no fuerza, función ni ningún desenlace clínico, y no reportó seguridad más allá de ese periodo. Rudman formuló su conclusión en términos de fisiología del envejecimiento —la disminución de la secreción de GH explica en parte la pérdida de masa magra y el adelgazamiento de la piel en la vejez 6—, y esa frase se convirtió, en manos ajenas, en una promesa que el estudio no contiene.
La revisión sistemática de Liu y colaboradores, en Annals of Internal Medicine en 2007, puso ese resultado en contexto con todos los ensayos controlados en personas mayores sanas publicados hasta 2005: 31 artículos sobre 18 poblaciones, 220 participantes que completaron tratamiento con GH, de 69 años de media. En conjunto, la masa grasa disminuyó 2.1 kg (IC 95 % −2.8 a −1.35) y la masa magra aumentó 2.1 kg (IC 95 % 1.3 a 2.9) (p < 0.001), sin cambio del peso (0.1 kg; p = 0.87); la densidad ósea y los demás lípidos no cambiaron. Las personas tratadas tuvieron con una frecuencia significativamente mayor edema de tejidos blandos, artralgias, síndrome del túnel carpiano y ginecomastia, y algo más de diabetes de nueva aparición y de glucosa alterada en ayunas; los autores señalan que la mayoría de los estudios eran pequeños y que desenlaces importantes se midieron poco o de forma heterogénea 7.
Secretagogos: la alternativa que se estudió sobre el eje
La otra vía de investigación no administra la hormona sino que estimula al somatotropo para que la libere, y se divide en dos familias según el receptor. La primera son los análogos de GHRH, que actúan sobre el receptor de GHRH: la sermorelina es el fragmento 1-29 activo del GHRH, la tesamorelina un análogo estabilizado y el CJC-1295 un análogo con unión a albúmina. Teichman y colaboradores, en The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism en 2006, describieron en adultos sanos la estimulación prolongada de la secreción de GH e IGF-1 con CJC-1295 8. Qué modificó cada uno sobre la secuencia del GHRH está desarrollado en sermorelina, tesamorelina y CJC-1295 y en CJC-1295 con DAC y sin DAC.
La segunda familia son los agonistas del receptor de la grelina (GHS-R1a), el tercer regulador del eje descrito por Giustina y Veldhuis 1. La ipamorelina es el ejemplo del catálogo: Raun y colaboradores, en European Journal of Endocrinology en 1998, la describieron como el primer secretagogo selectivo, que en cerdo liberó GH sin elevar ACTH ni cortisol 9. Qué midieron sus estudios en rata y en voluntarios está en ipamorelina: para qué sirve. La diferencia con la hormona es de principio: un secretagogo depende de que exista un somatotropo funcional y conserva la pulsatilidad, porque la hipófisis sigue respondiendo a la somatostatina; la GH exógena la sustituye.
Un tercer punto del eje es el propio IGF-1. El IGF-1 LR3 es un análogo del IGF-1 con una extensión N-terminal y una sustitución que reducen su unión a las proteínas transportadoras; actúa aguas abajo de la GH, sobre el receptor de IGF-1, y su literatura es casi enteramente in vitro y en modelos animales. La evidencia de la somatropina no se transfiere a ninguno de ellos: son moléculas distintas, con receptores y programas de estudio distintos.
Lo que vende GLP México y lo que estos estudios no dicen
La somatropina es un medicamento biológico aprobado y de prescripción, comercializado bajo varias marcas con registro sanitario y con guía de práctica clínica propia 4. Lo que GLP México comercializa en la ficha de HGH y en la categoría de hormona de crecimiento no es ese producto: son reactivos de investigación —la proteína recombinante y los secretagogos peptídicos— sin registro sanitario de COFEPRIS, sin indicación y sin dispositivo, destinados a ensayos de receptor, estudios de estabilidad y desarrollo de métodos analíticos. Qué implica esa diferencia en México está en ¿son legales los péptidos en México?.
Lo que los estudios no dicen es, sobre todo, lo que la pregunta de búsqueda espera. «Hormona de crecimiento para adultos» tiene respuesta en una población —la deficiencia diagnosticada 4— y no en otra: en personas mayores sanas, la revisión sistemática disponible encontró cambios modestos de composición corporal con más eventos adversos y sin beneficio funcional demostrado 7. «Cómo activar la hormona de crecimiento» no tiene en esta literatura una respuesta de protocolo: solo la descripción de que el sueño de ondas lentas y el ejercicio intenso son estímulos fisiológicos de los pulsos de GH 23. Y «HGH» como sinónimo de juventud reposa sobre un ensayo abierto de 12 personas tratadas cuyo autor no afirmó nada de eso 6. Nada de lo descrito —poblaciones, duraciones, variables— constituye un protocolo ni una instrucción de uso.
La hormona de crecimiento como material de investigación
Como reactivo, la GH recombinante plantea un problema analítico distinto al de un péptido corto. Una proteína de 191 residuos con dos puentes disulfuro tiene estructura terciaria, puede agregarse, desamidarse u oxidarse en metionina, y su actividad biológica depende de que la conformación esté intacta; la identidad se confirma por espectrometría de masas y la pureza por HPLC, pero ninguna de esas dos cifras mide por sí sola la actividad en un ensayo de receptor. El programa de calidad describe qué documenta cada lote y cómo leer un certificado de análisis explica qué dice la pureza cromatográfica de una proteína y qué no dice.
El liofilizado se conserva a −20 °C; en solución, una proteína de este tamaño es más sensible que un péptido a la agitación, a la adsorción a superficies y a los ciclos de congelación, y cómo almacenar péptidos liofilizados describe la cadena de frío. El glosario reúne los términos de receptor y vida media que aparecen en las fichas de los secretagogos. La literatura de esta nota explica qué es la hormona, cómo se regula y qué midieron con ella los ensayos; no describe qué hacer con el vial, porque el vial es un reactivo de laboratorio y su único uso legítimo es ese. Qué ocurre cuando esa fisiología se convierte en etiqueta de mercado está en péptidos para masa muscular: qué midieron los estudios.