Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 10 min de lectura
Última revisión de la literatura:
¿En qué se diferencian semaglutida, tirzepatida y retatrutida?
Se diferencian en el número de receptores que activan, en la cantidad y madurez de la evidencia publicada y en su situación regulatoria. La semaglutida es un agonista selectivo del receptor de GLP-1; la tirzepatida activa además el receptor de GIP; la retatrutida suma un tercero, el receptor de glucagón. Semaglutida y tirzepatida son principios activos de medicamentos aprobados, con fase 3 completa y ensayos de desenlaces cardiovasculares; la retatrutida tiene fase 2 y los primeros ensayos de fase 3, publicados en 2026, y no está aprobada en ningún país.
Las comparaciones por pares ya existen en este sitio y no se repiten aquí: semaglutida frente a tirzepatida, retatrutida frente a tirzepatida y retatrutida frente a semaglutida entran en el detalle de cada pareja; esta nota es el mapa de las tres a la vez.
¿Qué receptor activa cada una?
Los tres receptores —GLP-1R, GIPR y el receptor de glucagón— pertenecen a la misma familia de clase B1, y esa homología permite que un solo péptido active más de uno. Por qué sumar receptores no equivale a sumar efectos está desarrollado en qué es un agonista incretínico y en agonismo dual y triple; aquí basta con fijar qué hace cada molécula.
La semaglutida es un análogo del GLP-1 humano de 31 aminoácidos con dos sustituciones (Aib8 y Arg34) y una cadena de ácido graso C18 diacídico en la lisina 26. Lau y colaboradores reportan una afinidad por GLP-1R de 0.38 nM, tres veces menor que la de la liraglutida, compensada por una afinidad por albúmina mucho mayor 1. Actúa sobre un solo receptor; lo que la distingue de los análogos anteriores es cuánto permanece en circulación, no sobre qué actúa 2.
La tirzepatida no es un GLP-1 modificado: es un péptido de 39 aminoácidos construido sobre la secuencia del GIP, con acilación C20 diacídica, que activa GIPR y GLP-1R con una misma molécula 3. La caracterización de Willard y colaboradores la describe como un agonista dual desequilibrado y sesgado: afinidad por GIPR comparable a la del GIP nativo, potencia menor en GLP-1R que la del GLP-1 endógeno y, en ese receptor, preferencia por la vía de AMP cíclico frente al reclutamiento de β-arrestina 4.
La retatrutida, código de desarrollo LY3437943, comparte con la tirzepatida el esqueleto GIP y los 39 aminoácidos, y añade actividad sobre el receptor de glucagón. Su caracterización de descubrimiento describe actividad in vitro equilibrada entre GCGR y GLP-1R y mayor sobre GIPR; en ratones obesos, el componente GCGR añadió un aumento del gasto energético a la reducción de la ingesta mediada por los otros dos receptores 5. Ese tercer receptor, de expresión predominantemente hepática, es la hipótesis que la distingue.
¿Cuánto dura cada una en circulación?
Las tres comparten el mismo recurso de diseño: una sustitución por Aib que bloquea la degradación por DPP-4 y una cadena de ácido graso que une la molécula de forma reversible a la albúmina y alarga la vida media hasta hacer posible una exposición semanal. Por qué la semivida no resume por sí sola la farmacocinética está en vida media y cadencia en la literatura.
Las cifras publicadas son del mismo orden. Para la semaglutida, el programa descrito por Knudsen y Lau buscó, y obtuvo, una semivida de alrededor de una semana en humanos 2. Para la tirzepatida, el modelo poblacional construido a partir de 19 estudios reporta una semivida de aproximadamente cinco días, suficiente para sostener la exposición con una administración semanal 6. Para la retatrutida, el estudio de fase 1 con exposición única describió un perfil farmacocinético compatible con cadencia semanal 5; la ficha técnica de la retatrutida recoge una semivida de alrededor de seis días.
La semivida, por tanto, no es el eje que separa a las tres: todas se estudiaron con cadencia semanal. Lo que las separa es cuántos receptores activan y cuánta evidencia clínica respalda a cada una.
¿Qué midió cada programa de ensayos?
Las cifras que siguen proceden de ensayos distintos, con poblaciones, duraciones y comparadores distintos, y por eso no son una misma medición; la única comparación directa publicada entre dos de las tres moléculas es SURMOUNT-5.
Semaglutida: programa STEP. STEP 1 aleatorizó a 1961 adultos con sobrepeso u obesidad y sin diabetes, en proporción 2:1 a semaglutida o placebo durante 68 semanas. El cambio medio de peso corporal fue de −14.9 % frente a −2.4 % (diferencia −12.4 puntos porcentuales; IC 95 % −13.4 a −11.5) 7. STEP 5 extendió el horizonte a 104 semanas en 304 participantes: −15.2 % frente a placebo, con una diferencia de −12.6 puntos (IC 95 % −15.3 a −9.8) 8. STEP 4 midió la retirada: entre la semana 20 y la 68, −7.9 % en quienes continuaron frente a +6.9 % en quienes pasaron a placebo 9. SELECT, el ensayo de desenlaces cardiovasculares en 17 604 adultos sin diabetes, reportó un hazard ratio de 0.80 (IC 95 % 0.72 a 0.90; p < 0.001) para el compuesto de muerte cardiovascular, infarto o ictus 10. El detalle del programa está en semaglutida: para qué se investiga.
Tirzepatida: programa SURMOUNT. SURMOUNT-1 aleatorizó a 2539 adultos con obesidad y sin diabetes a tres niveles de exposición o placebo durante 72 semanas; el cambio de peso fue de −15.0 %, −19.5 % y −20.9 % frente a −3.1 % (p < 0.001 en todas las comparaciones) 11. Su extensión a 176 semanas en 1032 participantes con prediabetes reportó −12.3 %, −18.7 % y −19.7 % frente a −1.3 %, y un diagnóstico de diabetes tipo 2 en el 1.3 % frente al 13.3 % (hazard ratio 0.07; IC 95 % 0.0 a 0.1) 12. SURMOUNT-5, el ensayo abierto que comparó directamente ambas moléculas en 751 adultos durante 72 semanas, reportó −20.2 % (IC 95 % −21.4 a −19.1) con tirzepatida y −13.7 % (IC 95 % −14.9 a −12.6) con semaglutida (p < 0.001) 13. Su ensayo de desenlaces, SURPASS-CVOT, comparó contra dulaglutida, no contra placebo, en 13 299 pacientes con diabetes tipo 2: hazard ratio 0.92 (IC 95.3 % 0.83 a 1.01), no inferioridad demostrada y superioridad no alcanzada 14. El programa completo está en tirzepatida: para qué se investiga.
Retatrutida: fase 2 y los primeros ensayos de fase 3. El ensayo de fase 2 en obesidad aleatorizó a 338 adultos a placebo o a varios niveles de retatrutida durante 48 semanas; la variable primaria fue el cambio de peso a las 24 semanas (−7.2 % a −17.5 % según el nivel, frente a −1.6 % con placebo) y a las 48 semanas el cambio fue de −8.7 % en el nivel más bajo, −17.1 %, −22.8 % y −24.2 % en el más alto, frente a −2.1 % con placebo 15. En diabetes tipo 2, el ensayo de fase 2 en 281 participantes reportó cambios de hemoglobina glucosilada a 24 semanas de hasta −2.02 %, frente a −0.01 % con placebo y −1.41 % con dulaglutida 16. TRANSCEND-T2D-1, el primer ensayo de fase 3 publicado, aleatorizó a 537 adultos con diabetes tipo 2 tratada solo con dieta y ejercicio a tres niveles o placebo durante 40 semanas: la hemoglobina glucosilada cambió −1.69 %, −1.86 % y −1.94 % frente a −0.81 %, y el peso −11.5 %, −13.9 % y −15.3 % frente a −2.6 % 17.
Los ensayos de fase 3 en obesidad del programa TRIUMPH se publicaron en 2026. TRIUMPH-1 aleatorizó a 2339 adultos con obesidad y sin diabetes a tres niveles o placebo durante 80 semanas: el cambio de peso fue de −17.6 %, −23.7 % y −25.0 % frente a −3.9 % (diferencias de −19.8 y −21.0 puntos porcentuales para los dos niveles superiores; p < 0.001 en ambas), con variables coprimarias de dolor por artrosis de rodilla y de índice de apnea-hipopnea en subgrupos 18. TRIUMPH-2, en 1152 adultos con obesidad y diabetes tipo 2, reportó a las 80 semanas −11.9 %, −16.8 % y −18.8 % frente a −5.1 % (diferencias de −6.9, −11.8 y −13.8 puntos; IC 95 % −8.7 a −5.1, −13.7 a −9.8 y −15.8 a −11.8), con suspensión definitiva por eventos adversos en el 12 % y el 8 % de los dos niveles superiores frente al 5 % con placebo 19. Sigue sin existir un ensayo de desenlaces cardiovasculares ni una comparación directa con las otras dos moléculas; retatrutida: para qué se investiga sigue ese programa.
¿Cuál está aprobada y cuál sigue en investigación?
La semaglutida y la tirzepatida son principios activos de medicamentos aprobados por las agencias de Estados Unidos y de la Unión Europea, entre otras, y se comercializan como productos terminados con registro sanitario, dispositivo, prospecto y farmacovigilancia. En México solo son medicamentos las presentaciones que cuentan con registro sanitario de COFEPRIS; qué implica esa distinción, y por qué un vial de investigación no la hereda, está en ¿son legales los péptidos en México?.
La retatrutida no está aprobada en ningún país. Tiene ensayos de fase 2 publicados en 2023, un ensayo de fase 3 en diabetes tipo 2 publicado en junio de 2026 17 y dos ensayos de fase 3 en obesidad publicados en septiembre y octubre del mismo año 1819, todos financiados por el laboratorio que la desarrolla. Tener resultados de fase 3 no convierte a una molécula en medicamento: eso lo hace una autorización de comercialización que, a la fecha de esta nota, no existe.
La asimetría de evidencia es de tres escalones: semaglutida con ensayos de desenlaces cardiovasculares y renales; tirzepatida con seguimiento a tres años, comparación directa y un ensayo de desenlaces frente a comparador activo; retatrutida con fase 2, tres ensayos de fase 3 recientes y ningún ensayo de desenlaces. Cualquier tabla que ponga a las tres en la misma fila debe leerse con esa escalera presente.
¿Qué cambia en el vial de investigación?
Nada de lo anterior describe lo que GLP México vende. Todos los ensayos citados estudiaron medicamentos de grado clínico, bajo protocolo y supervisión médica, y ninguno de sus resultados es transferible a otro contexto. Lo que se comercializa aquí son reactivos de uso exclusivo en investigación: péptido liofilizado sin registro sanitario, sin indicación y sin dispositivo, destinado a ensayos de receptores, estudios de estabilidad y desarrollo de métodos analíticos. Qué significa exactamente esa etiqueta está en ¿qué significa RUO?.
En formato, las tres moléculas se presentan igual: liofilizado en vial con tapón de bromobutilo y sello de aluminio, especificación de pureza de 98 % o más por HPLC, identidad por espectrometría de masas y certificado de análisis por lote que indica la forma de sal; el programa de calidad describe esas cuatro garantías y cómo leer un certificado de análisis explica qué dice cada cifra. En contenido por vial sí cambian: semaglutida en 5 y 10 mg, tirzepatida en 10, 20, 30 y 80 mg y retatrutida en 10, 20 y 30 mg. La concentración en mg/mL no viene fijada por el vial: la decide el laboratorio al reconstituir el polvo en solución, en función del ensayo que va a montar.
En masa molecular también difieren —4113.6 g/mol la semaglutida, 4813.5 la tirzepatida y 4731 la retatrutida—, y esa cifra decide la masa observada que el certificado debe confirmar y los moles por vial que un ensayo de receptor compara. Comparar precios solo tiene sentido contra otro material de investigación y por miligramo: el precio por miligramo de la semaglutida, el precio por miligramo de la tirzepatida y el precio por miligramo de la retatrutida están publicados con ese criterio. Elegir entre las tres como material de laboratorio no es elegir cuál «funciona mejor»: es elegir qué receptores quiere interrogar el ensayo.