Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 10 min de lectura
Última revisión de la literatura:
¿En qué se diferencian la ipamorelina y la sermorelina?
La ipamorelina es un pentapéptido sintético que actúa sobre el receptor de secretagogos GHS-R1a, el receptor de la grelina; la sermorelina es el fragmento 1-29 de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) humana y actúa sobre el receptor de GHRH. Pertenecen a las dos familias distintas de secretagogos de GH, y por eso una no es una versión de la otra: la ipamorelina es más pequeña, más selectiva frente a otras hormonas hipofisarias que los péptidos de su propia familia y permanece unas horas en circulación; la sermorelina es la señal hipotalámica nativa recortada, de permanencia breve, y es la única de las dos que llegó a ser un medicamento aprobado.
Qué es un secretagogo y por qué existen dos familias está explicado en qué es un secretagogo de hormona de crecimiento, que es el marco de esta comparación. Lo que sigue aplica ese marco a dos moléculas concretas y a lo que sus estudios midieron.
El receptor y el sitio de acción
La sermorelina actúa donde actúa la GHRH: sobre el receptor de GHRH de las células somatotropas de la hipófisis anterior, de las que estimula de forma específica la secreción de GH 1. Es la vía estimuladora clásica del eje, la que la somatostatina frena y la que la revisión de Giustina y Veldhuis sitúa como primer regulador de la secreción pulsátil 2. Un análogo de GHRH necesita, por tanto, una hipófisis que responda, y nada más.
La ipamorelina actúa por la vía paralela. En su caracterización original, Raun y colaboradores usaron antagonistas de GHRP y de GHRH para demostrar que la liberación de GH que induce pasa por un receptor «tipo GHRP», no por el de GHRH 3; ese receptor es el GHS-R1a que Howard y colaboradores habían clonado dos años antes en hipófisis e hipotálamo 4. La diferencia tiene una consecuencia anatómica: los agonistas de esa familia actúan también en el hipotálamo, y en pacientes con desconexión hipotálamo-hipofisaria la respuesta de GH a GHRP-6 queda bloqueada mientras la respuesta a GHRH se conserva 5. Ese dato se obtuvo con GHRP-6, no con ipamorelina, pero describe el receptor que las dos comparten.
Es también la razón de que en la literatura las dos familias se complementen en lugar de competir: dos receptores distintos sobre la misma célula. Esa es la lógica de combinaciones como ipamorelina con CJC-1295, que no es objeto de esta nota.
Estructura: cinco residuos frente a veintinueve
La ipamorelina es Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH₂: cinco residuos, tres de ellos no proteinogénicos —ácido aminoisobutírico, D-2-naftilalanina y D-fenilalanina— y el extremo C-terminal amidado, con una masa de 711.9 g/mol. Raun y colaboradores la identificaron dentro de una serie de compuestos que carecen del dipéptido central Ala-Trp del GHRP-1, como resultado de un programa de química médica, y no de la modificación de ninguna hormona natural 3. No existe en el organismo nada parecido a ella; lo que imita es la función de la grelina, no su secuencia.
La sermorelina es GHRH(1-29)-NH₂: los 29 residuos N-terminales de la hormona humana de 44 aminoácidos, con una masa de 3357.9 g/mol, y la revisión de Prakash y Goa la describe como el péptido sintético más corto que conserva la actividad biológica completa de la GHRH 1. Es, en sentido estricto, un fragmento de hormona natural con secuencia de aminoácidos nativa, sin sustituciones ni grupos protectores. Esa ausencia de modificación la distingue de la tesamorelina y del CJC-1295, que parten de la misma hormona y la estabilizan de formas distintas; la comparación entre los tres análogos está en sermorelina, tesamorelina y CJC-1295.
Selectividad: ACTH, cortisol y prolactina
La selectividad es el argumento con el que la ipamorelina entró en la literatura, y conviene leerlo en sus términos. En cerdo consciente, ninguno de los secretagogos que Raun y colaboradores probaron alteró FSH, LH, prolactina ni TSH. Pero GHRP-6 y GHRP-2 elevaron la ACTH y el cortisol en plasma, y la ipamorelina no: sus niveles de ACTH y cortisol no difirieron significativamente de los observados tras estimulación con GHRH, y esa ausencia de efecto se mantuvo incluso con niveles de exposición más de 200 veces superiores a la ED50 para la liberación de GH 3. La frase con la que los autores lo resumen es precisa: el primer agonista del receptor de GHRP con una selectividad para la liberación de GH similar a la que muestra la GHRH.
Es decir, el punto de referencia de la selectividad de la ipamorelina es la propia familia de la sermorelina. Lo que la ipamorelina corrigió fue un defecto de los hexapéptidos anteriores: en varones sanos, GHRP-6 elevó la prolactina y el cortisol alrededor del doble sobre el nivel basal con el nivel de exposición más alto estudiado 6. La sermorelina no tenía ese problema porque la GHRH no lo tiene; la ipamorelina lo resolvió dentro de una familia que sí lo tenía. En potencia sobre GH, en cambio, no se distinguió de GHRP-6: una EC50 de 1.3 ± 0.4 nmol/L frente a 2.2 ± 0.3 nmol/L en células hipofisarias de rata, con eficacia del 85 ± 5 % respecto al hexapéptido 3.
Hay un matiz de especie que la literatura posterior no cerró. Los datos de ACTH y cortisol de la ipamorelina son de cerdo; en los voluntarios de Gobburu y colaboradores se midió ipamorelina y GH, no cortisol 7. Y el ensayo más largo con un agonista de GHS-R1a en personas, con la molécula no peptídica MK-677 durante dos años, sí registró un aumento del cortisol de 47 nmol/L (IC 95 % 28 a 71) 8. La selectividad es una propiedad de la ipamorelina medida en un modelo, no una garantía de la familia.
Semivida y farmacocinética publicadas
La ipamorelina tiene un estudio farmacocinético en seres humanos. Gobburu y colaboradores expusieron a 40 voluntarios varones sanos, ocho por cada uno de cinco niveles de infusión intravenosa de 15 minutos, y midieron ipamorelina y GH en plasma: la farmacocinética fue proporcional al nivel de exposición, con una semivida terminal de 2 horas, un aclaramiento de 0.078 L/h/kg y un volumen de distribución en estado estacionario de 0.22 L/kg. La GH respondió con un único episodio de liberación, con máximo a las 0.67 horas y declive exponencial hasta concentraciones despreciables; una concentración de ipamorelina de 214 nmol/L produjo la mitad de la estimulación máxima, y la variabilidad entre individuos fue mayor en la respuesta que en la disposición 7. En rata, Johansen y colaboradores habían encontrado que el aclaramiento plasmático de la ipamorelina era cinco veces menor que el de GHRP-6, con excreción sobre todo urinaria y entre el 60 y el 80 % del péptido recuperado intacto en bilis y orina 9.
La sermorelina no tiene un estudio equivalente citable con esa precisión en la literatura revisada, pero su perfil es el del fragmento nativo del que procede: un péptido sin modificación que las peptidasas plasmáticas, la DPP-4 entre ellas, degradan en minutos. Ese es justamente el rasgo que su desarrollo clínico aprovechó: la revisión de Prakash y Goa describe la respuesta hormonal a una administración intravenosa única como una prueba rápida y relativamente específica para el diagnóstico de la deficiencia de GH, con menos falsos positivos en niños sin deficiencia que otras pruebas de provocación 1. Un estímulo breve y un pico medible: la brevedad era una virtud diagnóstica.
La comparación, por tanto, no es «cuál dura más» sino para qué se diseñó cada una. Dos horas de semivida con un solo episodio de GH es lo que se midió para la ipamorelina; minutos de estímulo y una respuesta puntual es lo que se usó de la sermorelina. Ninguna de las dos se parece al CJC-1295 con DAC, con días de permanencia 10, y qué implica cada escala de tiempo en el diseño de un estudio está en vida media y cadencia en la literatura.
¿Qué midieron los ensayos de cada una y qué pasó con el medicamento?
La sermorelina fue un medicamento. En Estados Unidos, la FDA aprobó el 28 de diciembre de 1990 la presentación diagnóstica de Geref, destinada a evaluar la capacidad del somatotropo hipofisario para secretar GH, y el 26 de septiembre de 1997 la presentación para la deficiencia de GH en niños con fallo de crecimiento. En diciembre de 2008 el titular, EMD Serono, notificó a la FDA la discontinuación de ambas y pidió la retirada de las solicitudes; la agencia retiró la aprobación en 2009 y, en 2013, determinó formalmente que el producto no había sido retirado del mercado por razones de seguridad ni de eficacia, lo que deja abierta la vía a versiones genéricas 11. Lo que sus ensayos midieron fue, en consecuencia, lo propio de esos dos usos aprobados: la respuesta de GH como prueba diagnóstica y la velocidad de crecimiento en niños prepuberales con deficiencia idiopática, con incrementos sostenidos durante 12 meses y datos limitados a 36 meses, y con una respuesta menor que la observada con somatropina 1.
La ipamorelina nunca fue un medicamento. Su literatura es la caracterización farmacológica de 1998 3, la farmacocinética en rata y en voluntarios 97, una serie de modelos óseos y gastrointestinales en rata y un único ensayo clínico de fase 2, el de Beck y colaboradores, en pacientes sometidos a resección intestinal, con el íleo postoperatorio como variable y sin que el desarrollo continuara 12. Qué midió cada uno de esos estudios, con sus cifras, está en ipamorelina: para qué se investiga; esta nota no los repite.
La asimetría es la que importa al leer cualquier comparación: la sermorelina tiene ensayos en una población pediátrica con deficiencia diagnosticada y una historia regulatoria completa, de la aprobación a la discontinuación comercial; la ipamorelina tiene farmacología, modelos animales y un ensayo quirúrgico. Ninguna de las dos tiene un ensayo en adultos sanos que mida composición corporal, fuerza o cualquier desenlace que la etiqueta comercial suela atribuirles, y ninguna cifra de esta nota es una instrucción: son parámetros de estudios ajenos.
Qué cambia en el vial RUO
Nada de la historia anterior describe lo que GLP México vende. La ipamorelina y la sermorelina del catálogo son reactivos liofilizados de uso exclusivo en investigación, en vial de vidrio tipo I, sin registro sanitario de COFEPRIS ni de ninguna otra autoridad, sin indicación y sin dispositivo. La sermorelina RUO no es el Geref que la FDA aprobó y que su titular discontinuó: no se fabricó bajo normas de producto farmacéutico, no está estéril por diseño y no tiene prospecto. La ipamorelina RUO no es la molécula de ningún ensayo: es material para ensayos de receptor, estudios de estabilidad y desarrollo de métodos analíticos. Qué significa la etiqueta está en qué significa RUO, y qué separa en México a un medicamento de un reactivo, en ¿son legales los péptidos?.
Lo que sí describe a los dos viales es su certificado de análisis por lote: identidad por espectrometría de masas —711.9 g/mol para una, 3357.9 g/mol para la otra— y pureza por HPLC. El programa de calidad explica qué documenta cada lote, y cómo leer un certificado de análisis, qué afirma cada cifra y qué no. Entre dos reactivos, la elección es una decisión de diseño experimental: qué receptor se quiere estimular, qué escala de tiempo requiere el ensayo y qué masa confirma la identidad del material.
«¿Ipamorelina o sermorelina?» es, entonces, una pregunta sobre el receptor y sobre el estudio que se quiere hacer, no sobre cuál es «mejor». En el vial RUO, las dos son lo mismo: un péptido caracterizado, para estudiar el eje, y nada más.