Redacción técnica de GLP México · Publicado el · 10 min de lectura
Última revisión de la literatura:
Qué es un secretagogo de hormona de crecimiento
Un secretagogo de hormona de crecimiento es cualquier compuesto que estimula a las células somatotropas de la hipófisis para que liberen hormona de crecimiento (GH) endógena, en lugar de aportar la hormona desde fuera. Se dividen en dos familias según el receptor que activan: los análogos de la hormona liberadora de GH (GHRH), que actúan sobre el receptor de GHRH, y los péptidos liberadores de GH (GHRP) y sus derivados, que actúan sobre el receptor de secretagogos GHS-R1a, el receptor de la grelina. Sermorelina, tesamorelina y CJC-1295 pertenecen a la primera familia; la ipamorelina, a la segunda.
La palabra tiene una historia precisa. En 1984, Bowers y colaboradores describieron un hexapéptido sintético, His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂, que liberaba GH in vitro e in vivo sin liberar LH, FSH, TSH ni prolactina, activo en rata, mono, cordero y ternero, y lo llamaron péptido liberador de GH, GHRP; hoy se conoce como GHRP-6 1. No derivaba de la GHRH ni actuaba a través de su receptor, y durante doce años nadie supo sobre qué actuaba. En 1996, Howard y colaboradores clonaron en hipófisis e hipotálamo de cerdo y de humano un receptor acoplado a proteína G que resultó ser la diana de toda esa familia, y lo bautizaron receptor de secretagogos de GH, GHS-R 2. En 1999, Kojima y colaboradores aislaron de estómago de rata su ligando endógeno, un péptido de 28 aminoácidos con un octanoílo en la serina 3, y lo llamaron grelina 3.
Por eso la familia tiene tres nombres que designan lo mismo: GHRP por el primer péptido, GHS por el receptor y «agonistas de grelina» por el ligando natural. A ella pertenecen también moléculas no peptídicas diseñadas sobre el mismo receptor, como el ibutamoreno (MK-677), que aquí aparece solo como contexto. En sentido amplio, «secretagogo» abarca a las dos familias; en la literatura de los años noventa se reservó a menudo para la segunda.
¿Sobre qué actúan? El eje hipotálamo-hipófisis y la somatostatina
La secreción de GH está gobernada por dos péptidos hipotalámicos que actúan en sentidos opuestos: la GHRH la estimula y la somatostatina la inhibe. La alternancia entre pulsos de GHRH y retiradas de somatostatina produce una secreción pulsátil, con picos separados por valles en los que la hormona es casi indetectable; la revisión de Giustina y Veldhuis describe esa red de retroalimentación y a la grelina como el tercer regulador del sistema 4. Cómo se comporta ese eje con la edad, el sueño y el ejercicio está en qué es la hormona de crecimiento.
Un análogo de GHRH refuerza la señal estimuladora hipotalámica sobre el somatotropo. Un agonista de GHS-R1a actúa por una vía paralela, en la hipófisis y en el hipotálamo, donde el receptor se expresa en el núcleo arqueado 2. Ninguna de las dos familias anula a la somatostatina: ya en 1984 Bowers observó que la somatostatina-14 y la somatostatina-28 inhibían la respuesta de GH al hexapéptido, la segunda unas cuatro veces más activa in vitro y 7.5 veces más in vivo 1. El freno sigue funcionando sobre cualquier secretagogo.
La pulsatilidad tampoco se pierde con una señal continua. Ionescu y Frohman midieron la GH cada 20 minutos durante 12 horas en varones sanos, una semana después de una administración de CJC-1295 con DAC: la frecuencia y la magnitud de los pulsos no cambiaron y lo que subió fue el nivel basal 5. Un secretagogo modula el eje, no lo reemplaza.
La primera familia: análogos de GHRH
La GHRH humana es un péptido de 44 aminoácidos del que los 29 primeros bastan para la actividad biológica completa; la sermorelina es exactamente ese fragmento, GHRH(1-29), sin modificar, y la revisión de Prakash y Goa la describe como el péptido sintético más corto con actividad plena de GHRH 6. La tesamorelina conserva los 44 residuos y añade un grupo hexenoílo en el extremo N-terminal que la protege de la DPP-4. El CJC-1295 parte del fragmento 1-29 con cuatro sustituciones estabilizadoras y, en su forma con DAC, añade un complejo que lo une covalentemente a la albúmina.
Lo que las tres comparten es el receptor y la dependencia del somatotropo: actúan donde actúa la GHRH y necesitan una hipófisis que responda. Lo que las separa es la permanencia en circulación, desde los minutos del fragmento nativo hasta los 5.8 a 8.1 días de semivida que Teichman y colaboradores midieron para la forma conjugada a albúmina 7. La comparación punto por punto está en sermorelina, tesamorelina y CJC-1295 y en CJC-1295 con DAC y sin DAC; esta nota no la repite.
La segunda familia: agonistas del receptor GHS-R1a
La segunda familia nació sintética antes de que existiera su hormona natural. GHRP-6, GHRP-2 y hexarelina son hexapéptidos de la serie original de Bowers; la ipamorelina es un pentapéptido, Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH₂, identificado dentro de una serie que carece del dipéptido central Ala-Trp del GHRP-1. Raun y colaboradores demostraron con antagonistas de GHRP y de GHRH que su efecto pasa por un receptor «tipo GHRP», y en cerdo encontraron que, a diferencia de GHRP-6 y GHRP-2, no elevaba la ACTH ni el cortisol en plasma 8. Por qué eso la convirtió en «el primer secretagogo selectivo» está en ipamorelina: para qué se investiga.
Una propiedad de esta familia que no tienen los análogos de GHRH es que su acción principal parece ejercerse en el hipotálamo, no solo en la hipófisis. Popovic y colaboradores estudiaron a 12 pacientes con desconexión hipotálamo-hipofisaria y a 11 controles: en los pacientes, la respuesta de GH a la GHRH fue similar a la de los controles, pero la respuesta a GHRP-6 quedó bloqueada casi por completo, con un área bajo la curva de 97.3 ± 7.9 µg/L por 120 min frente a 1434.8 ± 393.0 en los controles (p < 0.01) 9. Un agonista de GHS-R1a necesita un hipotálamo conectado; un análogo de GHRH solo necesita hipófisis.
Los agonistas no peptídicos completan la familia. El ensayo de Nass y colaboradores con MK-677 en 65 adultos sanos de 60 a 81 años, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo durante dos años, describe qué ocurre cuando un agonista de GHS-R1a se mantiene activo de forma prolongada: la masa libre de grasa cambió +1.1 kg (IC 95 % 0.7 a 1.5) frente a −0.5 kg (IC 95 % −1.1 a 0.2) con placebo (p < 0.001), sin cambios en fuerza ni función; el cortisol subió 47 nmol/L (IC 95 % 28 a 71; p = 0.020) y la sensibilidad a la insulina disminuyó 10. Es contexto de clase, no un dato del catálogo: «selectivo» en un péptido de 1998 no es una propiedad de toda la familia.
¿Por qué se combinan las dos familias? La sinergia medida
La razón de que ipamorelina y CJC-1295 aparezcan juntas en el mercado de investigación es una observación de 1990. Bowers y colaboradores administraron GHRP-6 por vía parenteral a 18 varones sanos en tres niveles crecientes de exposición y midieron un pico medio de GH de 7.6 ± 2.5, 16.5 ± 4.1 y 68.7 ± 15.5 µg/L, frente a 1.2 ± 0.3 µg/L con placebo. Cuando los dos niveles submáximos de GHRP-6 se administraron junto con GHRH(1-44), la liberación de GH fue sinérgica, mayor que la suma de las dos respuestas por separado; la prolactina y el cortisol subieron alrededor del doble solo con el nivel más alto de GHRP-6, y LH y TSH no cambiaron 11. Los autores dedujeron que las dos moléculas actúan sobre sistemas distintos.
Popovic y colaboradores cuantificaron esa sinergia cinco años después. En 11 adultos sanos, el área bajo la curva de GH durante 120 minutos fue de 483.7 ± 99.2 µg/L tras GHRH, 1434.8 ± 393.0 tras GHRP-6 y 3771.5 ± 399.6 tras los dos juntos, un valor significativamente mayor que la suma aritmética de las dos respuestas aisladas (p < 0.05). En los pacientes con desconexión hipotálamo-hipofisaria, la combinación produjo 745.3 ± 67.6, una cifra que no difería de la suma aritmética: sin hipotálamo conectado, la sinergia desaparece 9. La lectura mecanística es que la señal de GHS-R1a amplifica la de GHRH a través del hipotálamo, y que la hipófisis aislada solo suma.
Conviene señalar lo que esa literatura no contiene. Los estudios de sinergia en humanos se hicieron con GHRP-6 y GHRH nativa, no con ipamorelina ni CJC-1295; la extrapolación a la pareja que se vende como ipamorelina con CJC-1295 es una inferencia de clase, no una medición. Qué se ha publicado y qué no sobre esa combinación concreta está en para qué sirve la ipamorelina con CJC-1295.
¿Qué midieron los estudios en humanos y en modelos?
La variable que comparten casi todos los estudios de secretagogos es la concentración de GH en sangre a lo largo del tiempo, y en los más largos, el IGF-I. En seres humanos, Bowers y Popovic midieron picos y áreas bajo la curva tras una exposición única 119; Gobburu y colaboradores, en 40 voluntarios sanos, caracterizaron la ipamorelina con una semivida terminal de 2 horas y un único episodio de GH con máximo a las 0.67 horas, que decae a concentraciones despreciables 12; Teichman midió GH e IGF-I durante días tras el análogo conjugado a albúmina 7. Son estudios de farmacocinética y respuesta del eje, con decenas de participantes, y ninguno midió un desenlace clínico.
La excepción es la tesamorelina, con ensayos de fase 3 sobre tejido adiposo visceral en una población concreta, resumidos en tesamorelina: para qué se investiga. Los demás tienen caracterización farmacológica, modelos animales —hueso, crecimiento, motilidad intestinal en rata y cerdo— y, en el caso de la ipamorelina, un ensayo de fase 2 en un contexto quirúrgico. «Qué secretagogo es mejor» no tiene respuesta en esa literatura porque no hay comparaciones directas de eficacia; lo que hay son perfiles de receptor, selectividad y permanencia, como se detalla en ipamorelina frente a sermorelina.
Ninguno de los estudios citados midió composición corporal ni fuerza con un secretagogo peptídico en personas sanas; la cadena de inferencias entre «más GH medida» y un resultado corporal está analizada en péptidos para masa muscular. Y ninguna cifra de esta nota —niveles de exposición, duraciones, variables— es una instrucción: son parámetros de diseño de estudios ajenos.
Lo que vende GLP México: reactivos RUO, no medicamentos
GLP México comercializa las dos familias como reactivos de uso exclusivo en investigación, liofilizados en vial de vidrio tipo I y sin registro sanitario de COFEPRIS ni de ninguna otra autoridad: sermorelina, tesamorelina, CJC-1295 con DAC y sin DAC entre los análogos de GHRH; ipamorelina y la combinación ipamorelina con CJC-1295 entre los agonistas de GHS-R1a. La hormona de crecimiento recombinante del catálogo no es un secretagogo —es la hormona misma— y se vende bajo la misma condición de reactivo. Qué significa esa etiqueta, y por qué no es un matiz, está en qué significa RUO.
Ninguno de esos viales es el medicamento que estudió la literatura. La tesamorelina aprobada y la sermorelina que tuvo registro son productos farmacéuticos de grado clínico; GHRP-6, CJC-1295 e ipamorelina nunca llegaron a producto. El reactivo se caracteriza por identidad y pureza de lote —espectrometría de masas y HPLC— y eso es todo lo que su certificado afirma; el programa de calidad describe qué documenta cada lote y cómo leer un certificado de análisis explica qué dice cada cifra. En México, qué separa a un medicamento con registro de un reactivo sin él está en ¿son legales los péptidos?.
La taxonomía es, al final, una herramienta de lectura: las dos familias actúan sobre receptores distintos, la sinergia publicada se midió con otras moléculas y la literatura mide GH en sangre, no resultados. Un secretagogo es un mecanismo, y el vial RUO es un material para estudiarlo.